動脈硬化における炎症・免疫機序の解明および新規治療法・予防法の開発

• 研究課題/領域番号: 15K09156
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 神戸薬科大学 (2017); 神戸大学 (2015-2016)
• 研究代表者: 佐々木 直人 神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (00514746)
• 研究協力者: 笠原 和之 ; 江本 拓央 ; 林 友鴻 ; 松本 卓也 神戸大学, 医学研究科 ; 溝口 泰司 神戸薬科大学, 薬学部, 研究員 (40806882)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 腹部大動脈瘤 / 炎症・免疫反応

研究成果の概要

Foxp3を発現する制御性T細胞(Treg)を特異的に減少させた易動脈硬化マウスを用いた解析により、Foxp3陽性Tregは炎症・免疫反応を制御し、動脈硬化病変の形成抑制に寄与することが示された。免疫抑制性分子CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4)を過剰発現する易動脈硬化マウスを用いた解析により、CTLA-4は過剰な免疫応答を抑制し、動脈硬化抑制的に働くことが明らかになった。UVBの波長の紫外線照射は、Foxp3陽性Tregの誘導に伴う大動脈の炎症反応の抑制により、腹部大動脈瘤の形成および関連死亡を抑制することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] UVB exposure inhibits angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysm formation in mice by expanding CD4+Foxp3+ regulatory T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Sasaki N, Yamashita T, Mizoguchi T, Emoto T, AminHZ, Yodoi K, Matsumoto T, Kasahara K, Yoshida N, Tabata T, Kitano N, Fukunaga A, Nishigori T, Rikitake Y, Hirata K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 号: 9
  • DOI: 10.1161/jaha.117.007024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory T Cell Immunity in Atherosclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Amin HZ, Sasaki N, Hirata KI.
  • 雑誌名: Acta Med Indones. 巻: 49(1) ページ: 63-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] UVB Exposure Prevents Atherosclerosis by Regulating Immunoinflammatory Responses. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, N., T. Yamashita, K. Kasahara, A. Fukunaga, T. Yamaguchi, T. Emoto, K. Yodoi, T. Matsumoto, K. Nakajima, T. Kita, M. Takeda, T. Mizoguchi, T. Hayashi, Y. Sasaki, M. Hatakeyama, K. Taguchi, K. Washio, S. Sakaguchi, B. Malissen, C. Nishigori, and K.I. Hirata
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 37(1) 号: 1 ページ: 66-74
  • DOI: 10.1161/atvbaha.116.308063
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of Cytotoxic T-Lymphocyte–Associated Antigen-4 Prevents Atherosclerosis in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Takuya Matsumoto, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Takuo Emoto, Kazuyuki Kasahara, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Keiko Yodoi, Naoki kitano, Takashi Saito, Tomoyuki Yamaguchi, and Ken-ichi Hirata
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 36 号: 6 ページ: 1141-51
  • DOI: 10.1161/atvbaha.115.306848
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-inflammatory and immune-modulatory therapies for preventing atherosclerotic cardiovascular disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Sasaki N, Kasahara K, Hirata K.
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 66(1) 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2015.02.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intestinal Immunity and Gut Microbiota as Therapeutic Targets for Preventing Atherosclerotic Cardiovascular Diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Kasahara K, Emoto T, Matsumoto T, Mizoguchi T, Kitano N, Sasaki N, Hirata K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 79 号: 9 ページ: 1882-1890
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-0526
  • NAID: 130005095303
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 紫外線照射による動脈硬化性疾患に対する抑制効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、溝口泰司、Hilman Zulkifli Amin、堀部紗世、河内正二、山下智也、平田健一、力武良行
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Ultraviolet B Irradiation Inhibits the Development of Angiotensin II-Induced Abdominal Aortic Aneurysm Formation by Regulating Immuno-Inflammatory Responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Hayashi, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Takuo Emoto, Taiji Mizoguchi, Naofumi Yoshida, Tokiko Tabata, Hilman Zulkifli Amin, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] Foxp3+ regulatory T cells inhibit the development of atherosclerosis by regulating immunoinflammatory responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Hilman Zulkifli Amin, Naoto Sasaki, Kazuyuki Kasahara, Takuo Emoto, Tomohiro Hayashi, Taiji Mizoguchi, Yoshiyuki Rikitake, Tomoya Yamashita, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会
• [学会発表] アンギオテンシンII誘導性マウス大動脈瘤モデルを用いた、紫外線照射による大動脈瘤抑制効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林友鴻、佐々木直人、江本拓央、溝口泰司、吉田尚史、田畑論子、Hilman Zulkifli Amin、山下智也、平田健一
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会
• [学会発表] 紫外線照射による動脈硬化抑制効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、林友鴻、福永淳、錦織千佳子、山下智也、平田健一、力武良行
  • 学会等名: 第39回日本光医学・光生物学会
• [学会発表] 紫外線照射は制御性T細胞の誘導を介して心筋梗塞の予後を改善させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、溝口泰司、福永淳、錦織千佳子、山下智也、平田健一、力武良行
  • 学会等名: 第39回日本光医学・光生物学会
• [学会発表] 紫外線照射による心筋梗塞後の心不全抑制効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、溝口泰司、Hilman Zulkifli Amin、力武良行、山下智也、平田健一
  • 学会等名: 第45回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] Ultraviolet B exposure prevents atherosclerotic cardiovascular disease by regulating immunoinflammatory responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoto Sasaki
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Ultraviolet B Exposure Limits Angiotensin II-Induced Abdominal Aortic Aneurysm Formation in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Hayashi, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Takuo Emoto, Taiji Mizoguchi, Naofumi Yoshida, Tokiko Tabata, Hilman Zulkifli Amin, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第24回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2016-12-08
• [学会発表] Co-inhibitory molecule CTLA-4 regulates atherosclerosis by suppressing T cell and dendritic cell activation in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoto Sasaki, Takuya Matsumoto, Takuo Emoto, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Tomoya Yamashita, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] 動脈硬化における制御性T細胞の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、山下智也、平田健一
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] アンギオテンシンⅡ誘導性マウス大動脈瘤モデルを用いた、UVB照射による大動脈瘤抑制効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林友鴻、 佐々木直人、 江本拓央、 溝口泰司、 吉田尚史、 Hilman Zulkifli Amin、 松本卓也、山下智也、平田 健一
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] Ultraviolet B exposure prevents atherosclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Kazuyuki Kasahara, Takuo Emoto, Takuya Matsumoto, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] Gut microbiota could be a diagnostic marker or a therapeutic target of coronary artery disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Yamashita, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] Oral administration of the Lactic Acid Bacterium Pediococcus acidilactici attenuates atherosclerosis via inducing tolerogenic dendritic cells in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Taiji Mizoguchi, Kazuyuki Kasahara, Tomoya Yamashita, Naoto Sasaki, Takuya Matsumoto, Takuo Emoto, Tomohiro Hayashi, Keiko Yodoi, Naoki Kitano, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] Gut microbiota could be a predictor of the risk of coronary atherosclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takuo Emoto, Tomoya Yamashita, Toshio Kobayashi, Naoto Sasaki, Kazuyuki Kasahara, Keiko Yodoi, Takuya Matsumoto, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] Overexpression of CTLA-4 prevents atherosclerosis by suppressing T cell activation in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Takuya Matsumoto, Naoto Sasaki, Takuo Emoto, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Tomoya Yamashita, Ken-ici Hirata
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] 冠動脈疾患患者における腸内細菌叢の特徴 (2015)
  • 著者名/発表者名: 江本 拓央、山下 智也、佐々木 直人、笠原 和之、淀井 景子、松本 卓也、溝口 泰司、林 友鴻、平田 健一
  • 学会等名: 第23回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] 紫外線(UVB)照射を用いた新規動脈硬化治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、山下智也、笠原 和之、福永淳、山口智之、江本 拓央、淀井 景子、松本 卓也、中島 健爾、北 智之、武田 匡史、溝口 泰司、林 友鴻、佐々木 義浩、畠山 真弓、田口 久美子、鷲尾 健、坂口志文、錦織千佳子、平田健一
  • 学会等名: 第23回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] 共免疫抑制分子CTLA-4による動脈硬化抑制機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本 卓也、佐々木 直人、江本 拓央、溝口 泰司、林 友鴻、吉田 尚史、山下 智也、平田 健一
  • 学会等名: 第23回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] 紫外線（UVB）照射による動脈硬化抑制効果の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木直人、山下智也、福永淳、山口智之、坂口志文、錦織千佳子、平田健一
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] Intestinal Immunity and Gut Microbiota as Therapeutic Targets for Preventing Atherosclerotic Cardiovascular Diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Yamashita, Naoto Sasaki, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Regulatory T Cells and Tolerogenic Dendritic Cells are Critical Immunomodulators Linking the Skin and Intestinal Immune System to Atherosclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] Foxp3+ Regulatory T Cells and T Regulatory Type 1 Cells Cooperatively Inhibit the Development of Atherosclerosis in Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuyuki Kasahara, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Keiko Yodoi, Takuya Matsumoto, Takuo Emoto, Taiji Mizoguchi, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Foxp3+ Regulatory T Cells Play a Protective Role in Angiotensin II-induced Aortic Aneurysm Formation in Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yodoi, Tomoya Yamashita, Naoto Sasaki, Kazuyuki Kasahara, Yoshihiro Sasaki, Takuo Emoto, Takuya Matsumoto, Taiji Mizoguchi, Tomoyuki Kita, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Proatherogenic Immune Responses are Regulated by Overexpression of a Coinhibitory Molecule CTLA-4 in Apolipoprotein E-deficient Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Takuya Matsumoto, Naoto Sasaki, Tomoya Yamashita, Kazuyuki Kasahara, Keiko Yodoi, Takuo Emoto, Taiji Mizoguchi, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] A Characteristic Change of Gut Microbiota in Coronary Artery Disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Takuo Emoto, Tomoya Yamashita, Naoto Sasaki, Kazuyuki Kasahara, Keiko Yodoi, Takuya Matsumoto, Taiji Mizoguchi, Tomohiro Hayashi, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-24
• [備考] 神戸薬科大学 医療薬学研究室
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/edrs/faculty_member_list/medical_pharmaceutics.html
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 循環器内科学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/im1/index.html