直接的アクアポリン2阻害剤の開発

• 研究課題/領域番号: 15K09286
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 油井 直史 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (00633976)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 水チャネル / リン酸化 / 脱リン酸化 / 細胞内輸送 / 集合管 / バソプレシン / アクアポリン2 / 尿崩症 / アクアポリン２ / 心不全

研究成果の概要

リン酸化AQP2単離法を確立し、バソプレシンによるAQP2の3カ所のリン酸化部位の制御が複合的連続的に起きることを証明した。S256- S261リン酸化AQP2がvasopressinまたはforskolin刺激によりS269のリン酸化を受け、S256-S261-S269リン酸化AQP2となり、その後にS261脱リン酸化を受けてS256-S269リン酸化AQP2と変化していく様態を明確にした。尿崩症発症AQP2変異体の解析も加え、AQP2の管腔側膜移行にS269のリン酸化に加えて、S261の脱リン酸化が必要であることを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital(米国)
• [雑誌論文] AKAPs-PKA disruptors increase AQP2 activity independently of vasopressin in a model of nephrogenic diabetes insipidus (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Fumiaki、Mori Shuichi、Yui Naofumi、Morimoto Tetsuji、Nomura Naohiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Sasaki Sei、Kondo Yoshiaki、Kagechika Hiroyuki、Uchida Shinichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1411-1411
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03771-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The proteasome inhibitor bortezomib attenuates renalfibrosis in mice via supression of TGF b1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Zeniya M, Mori T, Yui N, Nomura N, Mandai S, Isobe K, Chiga M, Sohara E, Rai T, Uchida S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 13086-13086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ser-261 phospho-regulation is involved in pS256 and pS269-mediated apical translocation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yui N, Ando F, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 490 ページ: 1039-1039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezrin directly interacts with AQP2 and promotes its endocytosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Li W, Jin WW, Tsuji K, Chen Y, Nomura N, Su L, Yui N, Arthur J, Cotecchia S, Paunescu TG, Brown D, Lu HAJ.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 130 ページ: 2914-2914
• [雑誌論文] Aquaporin-2 Ser-261 phosphorylation is regulated in combination with Ser-256 and Ser-269 phosphorylation (2017)
  • 著者名/発表者名: Naofumi Yui, Sei Sasaki, Shinichi Uchida
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 482 号: 4 ページ: 524-529
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.11.118
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Wnt5a induces renal AQP2 expression by activating calcineurin signalling pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ando F, Sohara E, Morimoto T, Yui N, Nomura N, Kikuchi E, Takahashi D, Mori T, Vandewalle A, Rai T, Sasaki S, Kondo Y, Uchida S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 13636-13636
  • DOI: 10.1038/ncomms13636
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bence-Jones Protein λ-type Multiple Myeloma Patient Withdrawn from Maintenance Hemodialysis after Long-term Bortezomib and Dexamethasone Therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Wakaba Yamaguchi, Naofumi Yui, Toshikage Nagao, Gaku Oshikawa, Mariko Negi, Soichiro Iimori, Tomokazu Okado, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 55 号: 3 ページ: 263-268
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.5310
  • NAID: 130005122595
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Retroperitoneal Fibrosis in Chronic Kidney Disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Yoshizaki, Naofumi Yui, Tomokazu Okado, Junichi Ishigami, Soichiro Iimori, Katsuyuki Oi, Eisei Sohara, Sei Sasaki, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida.
  • 雑誌名: General Medicine 巻: 16 号: 2 ページ: 103-106
  • DOI: 10.14442/general.16.103
  • NAID: 130005078484
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anemia mmanegement and morality risk in newly visiting patients with chronic kidney disease in Japan: The CKD-ROUTE study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Iimori, Shotaro Naito, Yumi Noda, Hidenori Nishida, Naofumi Yui, Tomokazu Okado, Sei Sasaki, Shinichi Uchida, Tatemitsu Rai.
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 20 号: 9 ページ: 601-608
  • DOI: 10.1111/nep.12493
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] アクアポリン2の細胞内輸送調節における複合的リン酸化制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 油井直史、佐々木成、内田信一
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] Quantification of singleand multi-site AQP2 phosphorylation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yui N, Uchida S.
  • 学会等名: 51th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 新規腎臓線維化改善薬としてのbortezomibの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 銭谷慕子、森崇寧、油井直史、野村尚弘、千賀宗子、高橋大栄、蘇原映誠、頼建光、内田信一
  • 学会等名: 日本腎臓学会
• [学会発表] Regulated Ser-261 dephosphorylation combined with Ser-256 and Ser-269 phosphorylation in the C-terminus of aquaporin-2 water channel (2016)
  • 著者名/発表者名: Naofumi Yui, Sei Sasaki, Shinichi Uchida
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] The proteasome inhibitor bortezomib attenuate renal fibrosis in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Moko Zeniya, Takayasu Mori, Naohiro Nomura, Naofumi Yui, Eisei Sohara, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida
  • 学会等名: 50th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] カルシニューリンは腎性尿崩症治療の標的分子である (2016)
  • 著者名/発表者名: 安藤史顕、蘇原映誠、油井直史、野村尚弘、菊池絵梨子、高橋大栄、森崇寧、頼建光、佐々木成、内田信一
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 横浜 神奈川
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] Dephosphorylation at Ser-261 is a determinant for the regulated AQP2 apical accumulation (2015)
  • 著者名/発表者名: Naofumi Yui, Sei Sasaki, Shinichi Uchida
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Sunitinib-induced nephrotic syndrome and acute kidney injury in a malignant insulinoma patient: a case report (2015)
  • 著者名/発表者名: Shoda Wakana, Naofumi Yui, Shotaro Naito, Soichiro Iimori, Koichiro Susa, Takayasu Mori, Naohiro Nomura, Eisei Sohara, Tomokazu Okado, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida.
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] スニチニブによる腎症の一例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 正田若菜、油井直史、工藤篤、大橋敦希、井上祐一、飯盛聡一郎、須佐紘一郎、森崇寧、佐藤文絵、野村尚弘、桑名仁、内藤省太郎、蘇原映誠、岡戸丈和、頼建光、内田信一
  • 学会等名: 日本腎臓学会東部学術大会
  • 発表場所: 東京ミッドタウン ホール＆カンファレンス（東京都港区）
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] バソプレッシン刺激によるアクアポリン２の活性化はGABAb受容体情報伝達機構により調節を受ける (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷田部淳一、高野梢、谷田部緑、油井直史、蘇原映誠、内田信一、渡辺毅、木村純子
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-07
• [学会発表] Ser-269リン酸化AQP2の細胞内局在の時系列変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 油井直史、佐々木成、内田信一
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-06
• [備考] 東京医科歯科大学腎臓内科
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/kid/
• [備考] 東京医科歯科大学 腎臓内科学
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/kid/kid-J.htm