膵β細胞TRPM2を介した新規インスリン分泌惹起経路における蛋白・蛋白機能連関

• 研究課題/領域番号: 15K09396
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 加計 正文 自治医科大学, 医学部, 客員教授 (90214270)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: インスリン分泌 / TRPM2チャネル / KATPチャネル / 膵β細胞 / 背景電流 / TRPM2 / イオンチャネル / 膵ラ氏島 / ＴＲＰＭ２ / グレリン

研究成果の概要

膵β細胞からのインスリン分泌にはブドウ糖濃度の上昇が重要で、ブドウ糖代謝がKATPチャネルを閉鎖することでインスリン分泌が惹起されると考えられていたが、本研究ではそれ以外の機序として、TRPM2蛋白（チャネル）が関与していることを見出している。TRPM2チャネル開口にはブドウ糖代謝も重要であるが、GLP-1という腸管ホルモンによっても開口し、インスリン分泌をさらに増強する。これらの機序は新しく、特に健常者でのインスリン分泌機構にはTRPM2の方がより重要であることを示唆している。KATPチャネルによる従来の分泌機序に対して、修正が必要であることを提案するインパクトのある研究である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

従来考えられていたインスリン分泌機構はKATPチャネル遺族性の機序で、このチャネルの発見（1984年）以来信じられていた。本研究はこの機序に修正を求めるものであり、特に健常者においての修正が重要である。また、今後KATPチャネルの生理的意義はむしろ、肥満誘発の機序として注目されることと思われる。このように生理的意義におけるTRPM2チャネルの重要性と病態的意義としてのKATPチャネルの重要性が区別して議論されることとなると、新たな治療薬の開発にも結び付くこととなり、その社会的意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] ELKS/Voltage-dependent Ca2+ channel-β Subunit Module Regulates Polarized Ca2+ Influx in Pancreatic β-Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohara-Imaizumi, M., Aoyagi, K., Yamauchi, H., Yoshida, M., Mori, M.X., Hida, Y., Tran, H.N., Ohkura, M., Abe, M., Akimoto, Y., Nakamichi, Y., Nishiwaki, C., Kawakami, H., Hara, K., Sakimura, K., Nagamatsu, S., Mori, Y., Nakai, J., Kakei, M., and Ohtsuka, T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 26 号: 5 ページ: 1213-1226
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.12.106
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KATP/TRPチャネルの協調的インスリン分泌調節、破綻と病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加計正文
  • 雑誌名: 心電図 巻: 38 ページ: 142-147
  • NAID: 130007553671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous α2A-adrenoceptor-operated sympathoadrenergic tones attenuate insulin secretion via cAMP/TRPM2 signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Dezaki K, Yoshida M, Yamada H, Miura R, Rita RS, Ookawara S, Tabei K, Kawakami M, Hara K, Morishita Y, Yada T, Kakei M
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66(3) 号: 3 ページ: 699-709
  • DOI: 10.2337/db16-1166
  • NAID: 40021363366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose and GTP-binding protein-coupled receptor cooperatively regulate transient receptor potential-channels to stimulate insulin secretion [Review] (2016)
  • 著者名/発表者名: Kakei M, Yoshida M, Dezaki K, Ito K, Yamada H, Funazaki S, Kawakami M, Sugawara H, and Yada T
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 63 号: 10 ページ: 867-876
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0262
  • NAID: 130005267891
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The beta-cell GHSR and downstream cAMP/TRPM2 signaling account for insulinostatic and glycemic effects of ghrelin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurashina T, Dezaki K, Yoshida M, Sukma Rita R, Ito K, Taguchi M, Miura R, Tominaga M, Ishibashi S, Kakei M, Yada T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/srep14041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Partial Blockade of Kv2.1 Channel Potentiates GLP-1's Insulinotropic Effects in Islets and Reduces Its Dose Required for Improving Glucose Tolerance in Type 2 Diabetic Male Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sukma Rita, R., K. Dezaki, T. Kurashina, M. Kakei, and T. Yada,
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: Endocrinology. 1(1): 号: 1 ページ: 114-123
  • DOI: 10.1210/en.2014-1728
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Arcuate Na+,K+-ATPase senses systemic energy states and regulates feeding behavior through glucose-inhibited neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurita H, Xu KY, Maejima Y, Nakata M, Dezaki K, Santoso P, Yang Y, Arai T, Gantulga D, Muroya S, Lefor AK, Kakei M, Watanabe E, Yada T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 309 号: 4 ページ: 320-333
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00446.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Peripheral oxytocin activates vagal afferent neurons to suppress feeding in normal and leptin-resistant mice: a route for ameliorating hyperphagia and obesity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, Y., Y. Maejima, S. Suyama, M. Yoshida, T. Arai, K. Katsurada, P. Kumari, H. Nakabayashi, M. Kakei, and T. Yada,
  • 雑誌名: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 巻: 308 号: 5 ページ: R360-R369
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00344.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Circulating betatrophin is elevated in patients with type 1 and type 2 diabetes (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Saito T, Aoki A, Asano T, Yoshida M, Ikoma A, Kusaka I, Toyoshima H, Kakei M, Ishikawa S E
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 62 号: 5 ページ: 417-421
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ14-0525
  • NAID: 130005071800
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] アクティブゾーンタンパク質ELKSのインスリン分泌における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今泉 美佳1, 青柳 共太1, 吉田 昌史2, 飛田 耶馬人3, 大倉 正道4,5, 山内 肇3, 﨑村 建司6, 中井 淳一4,5, 加計 正文2, 永松 信哉1, 大塚 稔久3
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会学術集会
• [学会発表] 膵β細胞GPR40シグナルはPLC-PKC-TrpC経路を介してインスリン分泌を増強する (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田 穂高1, 船崎 俊介1, 吉田 昌史1, 伊藤 聖学2, 出崎 克也3, 川上 正舒4, 矢田 俊彦3, 石川 三衛5, 加計 正文1, 原 一雄1
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会学術集会
• [学会発表] TRPM2チャネルの膜電位特性の数理モデル解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤原 寛太郎, 安東 弘泰, 池口 徹, 吉田 昌史, 加計 正文
  • 学会等名: 第６0回日本糖尿病学会学術集会
• [学会発表] 生理学的低濃度のアドレナリンはcAMP/TRPM経路を介してインスリン分泌を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 聖学, 出崎 克也, 吉田 昌史, 山田 穂高, 三浦 李菜, 大河原 晋, 田部井 薫, 川上 正舒, 原 一雄, 森下 義幸, 矢田 俊彦, 加計 正文
  • 学会等名: 第６0回日本糖尿病学会学術集会
• [学会発表] 膵β細胞における脂肪酸受容体GPR40を介する新規インスリン分泌メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田 穂高, 吉田 昌史, 伊藤 聖学, 他
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] アドレナリンによるβ細胞背景電流抑制によるインスリン分泌抑制作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 聖学, 吉田 昌史, 山田 穂高, 他
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] グレリンのインスリン分泌・糖代謝作用における膵β細胞 vs 全身GHS-Rの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也, 倉科 智行, 吉田 昌史, 他
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] グレリンのcAMP-EPAC-Trpm2経路に及ぼす影響の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉田 昌史, 出崎 克也, 伊藤 聖学, 他
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 新規ブドウ糖刺激インスリン分泌惹起経路としてのTrpm2 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史，出崎克也，中田正範，内田邦敏，伊藤聖学，山田穂高，富永真琴，川上正舒，矢田俊彦，加計正文
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演