正常造血及びMPN発症におけるCalreticulinの役割解明

• 研究課題/領域番号: 15K09480
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 川崎医科大学 (2016-2017); 宮崎大学 (2015)
• 研究代表者: 北中 明 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70343308)
• 研究分担者: 幣 光太郎 宮崎大学, 医学部, 助教 (20468028)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / Calreticulin / シグナル伝達

研究成果の概要

変異型Calreticulin (CALR)の骨髄増殖性腫瘍（MPN）発症における役割を解析した。変異型 CALRは293T細胞においてトロンボポエチン受容体（MPL）の存在下でSTAT5を活性化した。CALR変異導入巨核球系細胞株では、STAT5リン酸化を伴う細胞増殖亢進、サイトカイン非依存的増殖を認めた。CALR変異導入トランスジェニックマウスは、骨髄での成熟巨核球増加とともに血小板の増加を示したが、ヘモグロビン上昇や白血球増加は認めなかった。以上から、変異型 CALRのC末端によるMPL下流のJAK-STATシグナル活性化がMPN発症において重要な役割を果たしていると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of mogamulizumab in adult T-cell leukemia/lymphoma in clinical practice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekine M, Kubuki Y, Kameda T, Takeuchi M, Toyama T, Kawano N, Maeda K, Sato S, Ishizaki J, Kawano H, Kamiunten A, Akizuki K, Tahira Y, Shimoda H, Shide K, Hidaka T, Kitanaka A, Yamashita K, Matsuoka H, Shimoda K
  • 雑誌名: European journal of haematology. 巻: 98 号: 5 ページ: 501-507
  • DOI: 10.1111/ejh.12863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A nationwide survey of hypoplastic myelodysplastic syndrome (a multicenter retrospective study) (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Nannya Y, Ichikawa M, Oritani K, Kanakura Y, Tomita A, Kiyoi H, Kobune M, Kato J, Kawabata H, Shindo M, Torimoto Y, Yonemura Y, Tohyama K, et al
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 巻: 92 号: 12 ページ: 1324-1332
  • DOI: 10.1002/ajh.24905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a complete human IgG monoclonal antibody to transferrin receptor 1 targeted for adult T-cell leukemia/lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimosaki S, Nakahata S, Ichikawa T, Kitanaka A, Kameda T, Hidaka T, Kubuki Y, Kurosawa G, Zhang L, Sudo Y, Shimoda K, Morishita K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 485 号: 1 ページ: 144-151
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.02.039
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mutant calreticulin causes essential thrombocythemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Shimoda, Kotaro Shide and Takuro Kameda
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 51 ページ: 88251-88252
  • DOI: 10.18632/oncotarget.21292
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in Hematological and Clinical Features Between Essential Thrombocythemia Cases With JAK2- or CALR-Mutations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubuki Y, Shide K, Kameda T, Yamaji T, Sekine M, Kamiunten A, Akizuki K, Shimoda H, Tahira Y, Nakamura K, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Hashimoto K, Yamamoto S, Hasuike S, Hidaka T, Nagata K, Kitanaka A, Shimoda K
  • 雑誌名: Annals of laboratory medicine. 巻: 37 号: 2 ページ: 159-161
  • DOI: 10.3343/alm.2017.37.2.159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <i>TET2</i> mutation in diffuse large B-cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubuki Y, Yamaji T, Hidaka T, Kameda T, Shide K, Sekine M, Kamiunten A, Akizuki K, Shimoda H, Tahira Y, Nakamura K, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Kitanaka A, Shimoda K
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 56 号: 3 ページ: 145-149
  • DOI: 10.3960/jslrt.56.145
  • NAID: 130005465221
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calreticulin mutant mice develop essential thrombocythemia that is ameliorated by the JAK inhibitor ruxolitinib (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Shide, Takuro Kameda, Takumi Yamaji, Masaaki Sekine, Naoki Inada, Ayako Kamiunten, Keiichi Akizuki, Kenichi Nakamura, Akira Kitanaka, Arata Honda, Akira Sawaguchi, Hiroo Abe, Tadashi Miike, Hisayoshi Iwakiri, Yoshihiro Tahara, Mitsue Sueta, Satoru Hasuike, Shojiro Yamamoto, Kenji Nagata, and Kazuya Shimoda
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 31 号: 5 ページ: 1136-1144
  • DOI: 10.1038/leu.2016.308
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant PD-L1 expression via 3’-UTR disruption in multiple cancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: K.Kataoka, (27名) N. Minato, K.Kashiwase, K. Izutsu, A. Takaori-Kondo, Y. Miyazaki, S. Takahashi, T. Shibata, H. Kawamoto, Y. Akatsuka, K. Shimoda, K. Takeuchi, T. Seya, S. Miyano, S. Ogawa.
  • 雑誌名: Nature 巻: 534 号: 7607 ページ: 402-406
  • DOI: 10.1038/nature18294
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid and interferon-α increase CD38 expression on adult T-cell leukemia cells and sensitize them to T cells bearing anti-CD38 chimeric antigen receptors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mihara K, Yoshida T, Ishida S, Takei Y, Kitanaka A, Shimoda K, Morishita K, Takihara Y, Ichinohe T.
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 6 号: 5 ページ: e421-e421
  • DOI: 10.1038/bcj.2016.30
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Splenic irradiation provides transient palliation for symptomatic splenomegaly associated with primary myelofibrosis: a report on 14 patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitanaka A, Takenaka K, Shide K, Miyamoto T, Kondo T, Ozawa K, Kurokawa M, Akashi K, Shimoda K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 103 号: 4 ページ: 423-428
  • DOI: 10.1007/s12185-016-1940-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gene expression profiling of loss of TET2 and/or JAK2V617F mutant hematopoietic stem cells from mouse models of myeloproliferative neoplasms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Hidaka T, Kubuki Y, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K
  • 雑誌名: Genom Data. 巻: 4 ページ: 102-108
  • DOI: 10.1016/j.gdata.2015.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of the molecular mechanism underlying bone marrow necrosis with acute lymphoblastic leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Moritake H, Obara M, Sameshima N, Asada Y, Komatsu H, Hyakuna N, Sugita K, Ishida Y, Kato M, Tanizawa A, Deguchi T, Imamura T, Kitanaka A, Shimoda K, Kamimura S, Nunoi H
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 102 号: 3 ページ: 349-356
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1843-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TET2 Mutation in Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimoda K, Shide K, Kameda T, Hidaka T, Kubuki Y, Kamiunten A, Sekine M, Akizuki K, Shimoda H, Yamaji T, Nakamura K, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Kitanaka A
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｅｍａｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ 巻: 55 号: 3 ページ: 145-149
  • DOI: 10.3960/jslrt.55.145
  • NAID: 130005119614
  • ISSN: 1346-4280, 1880-9952
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ルキソリチニブ治療中の二次性骨髄線維症（Post PV-MF）に対する同種造血細胞移植 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日高智徳、秋月渓一、田平優貴、関根雅明、上運天綾子、亀田拓郎、幣光太郎、下田晴子、久冨木庸子、下田和哉
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] CALR del52 変異はMPLと協調してJAK-STAT経路を活性化し、マウスにETを発症させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 幣光太郎、亀田拓郎、本田新、関根雅明、上運天綾子、秋月渓一、田平優貴、日髙智徳、久冨木庸子、北中明、下田和哉
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] Murine CALR mutants Homologous to human CALR mutants activate STATs, but do not develop MPNs in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Kameda T, Sekine M, Kamiunten A, Akizuki K, Tahira Y, Shimoda H, Hidaka T, Kabuki Y, Honda A, Ikawa M, Shimoda K
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] CALRdel52 mutation activates the JAK-STAT pathway in coordination with MPL, and causes ET in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shide k, Kameda t, Sekine M, Kamiunten A, Akizuki K, Tahira Y, Shimoda H, Hidaka T, Kubuki Y, Honda A, Kitanaka A, Shimoda K
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
• [学会発表] Physiological Expression of Calr Mutant Increases Cell Growth and Cytokine Independency in Human Cell Lines Expressing Mpl, and Develops Essential Thrombocythemia in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shine K, Kameda T, Sekine M, Kamiunten A, Akizuki K, Tahira Y, Hidaka T, Kabuki Y, Honda A, Sawaguchi A, Kitanaka A, Shimoda K
  • 学会等名: 58th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 国際学会
• [学会発表] Therapies targeting the MAPK pathway improve bone marrow (BM) fibrosis induced by JAK2V617F(JAK2VF). (2015)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Masaaki Sekine, Keiichi Akizuki, Haruko Shimoda, Tomonori Hidaka, Youko Kubuki, Akira Kitanaka, Kazuya Shimoda
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2015-10-16