骨髄異形成症候群における骨髄微小環境の薬剤耐性付与機構の解析

• 研究課題/領域番号: 15K09489
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 北里大学 (2016-2018); 自治医科大学 (2015)
• 研究代表者: 鈴木 隆浩 北里大学, 医学部, 教授 (40345210)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 骨髄微小環境 / 薬剤耐性 / 造血器腫瘍 / 骨髄間葉系細胞

研究成果の概要

骨髄異形成症候群（MDS）は難治性の血球減少をきたす治療抵抗性造血器腫瘍である。MDSの腫瘍細胞は抗癌剤に対して抵抗性を示すことが多く、その克服が大きな課題となってきた。本研究では骨髄微小環境がMDS腫瘍細胞に薬剤抵抗性を付与する可能性について研究を行い、細胞株を用いた実験でストローマ細胞がdel(5q)由来MDS細胞にレナリドミド耐性を付与することを確認したが、インテグリンなど表面の接着分子の発現には有意な変化は認めず、これらの薬剤耐性は接着分子を介しているものではないことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では骨髄異形成症候群（MDS）の腫瘍細胞が骨髄微小環境から薬剤耐性を付与されることについて検討を行った。その結果、del(5q) MDS細胞は骨髄ストローマ細胞によってレナリドミドに対する耐性を付与されることを確認した。表面の接着分子の発現量には変化が認められず、薬剤耐性機序は明確になっていないが、本領域において一つの知見を提供できたものと考えられる。また、本研究では臨床検体からのストローマ細胞の分離の試みも準備を進め、実際の患者における腫瘍と骨髄微小環境の関連を検討する足がかりを形成できたと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Interobserver concordance of assessments of dysplasia and blast counts for the diagnosis of patients with cytopenia: From the Japanese central review study (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda A, Kawabata H, Tohyama K, Maeda T, Araseki K, Hata T, Suzuki T, Kayano H, Shimbo K, Usuki K, Chiba S, Ishikawa T, Arima N, Nohgawa M, Ohta A, Miyazaki Y, Nakao S, Ozawa K, Arai S, Kurokawa M, Mitani K, Takaori-Kondo A
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 74 ページ: 137-143
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2018.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dasatinib-associated reversible demyelinating peripheral polyneuropathy in a case of chronic myeloid leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Akagawa N, Miyata T, Tominaga N, Iizuka T, Higashihara M, Suzuki T, Miyazaki K
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 107 号: 3 ページ: 373-377
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2339-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成人慢性好中球減少症診療の参照ガイド (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山 泰久、千葉 滋、日本医療研究開発機構・難治性疾患実用化研究事業「成人慢性好中球減少症の診療ガイドライン作成に向けた予後追跡調査」研究班、高見 昭良、森 康雄、佐藤 信也、鈴木 隆浩、五所 正彦、小原 直、宮﨑 泰司、赤司 浩一
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 7 ページ: 845-857
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.845
  • NAID: 130007430620
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] KIF5A transports collagen vesicles of myofibroblasts during pleural fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamata H, Tsukasaki Y, Sakai T, Ikebe R, Wang J, Jeffers A, Boren J, Owens S, Suzuki T, Higashihara M, Idell S, Tucker TA, Ikebe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 4556-4556
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04437-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phase 1/2 study of the WT1 peptide cancer vaccine WT4869 in patients with myelodysplastic syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda Yasunori、Ogura Michinori、Miyakoshi Shigesaburo、Suzuki Takahiro、Heike Yuji、Tagashira Shuzo、Tsuchiya Satoru、Ohyashiki Kazuma、Miyazaki Yasushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 12 ページ: 2445-2453
  • DOI: 10.1111/cas.13409
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of the revised International Prognostic Scoring System in patients with myelodysplastic syndrome in Japan: results from a prospective multicenter registry (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawabata H, Tohyama K, Matsuda A, Araseki K, Hata T, Suzuki T, Kayano H, Shimbo K, Zaike Y, Usuki K, Chiba S, Ishikawa T, Arima N, Nogawa M, Ohta A, Miyazaki Y, Mitani K, Ozawa K, Arai S, Kurokawa M, Takaori-Kondo A
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 106 号: 3 ページ: 375-384
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2250-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Iron overload patients with unknown etiology from national survey in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikuta K, Hatayama M, Addo L, Toki Y, Sasaki K, Tatsumi Y, Hattori A, Kato A, Kato K, Hayashi H, Suzuki T, Kobune M, Tsutsui M, Gotoh A, Aota Y, Matsuura M, Hamada Y, Tokuda T, Komatsu N, Kohgo Y.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 105 号: 3 ページ: 353-360
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2141-9
  • NAID: 120006425801
  • 査読あり
• [雑誌論文] The prognostic significance of rapid peripheral blood blast clearance during the initial course of induction chemotherapy in young patients with de novo acute myeloid leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano H, Fujiwara SI, Ito S, Mashima K, Umino K, Minakata D, Yamasaki R, Kawasaki Y, Sugimoto M, Ashizawa M, Yamamoto C, Hatano K, Okazuka K, Sato K, Oh I, Ohmine K, Suzuki T, Muroi K, Kanda Y
  • 雑誌名: Hematol Oncol. 巻: in press 号: 3 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1002/hon.2277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of combination therapy with anti-thymocyte globulin and cyclosporine A as a first-line treatment in adult patients with aplastic anemia: a comparison of rabbit and horse formulations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kobayashi H, Kawasaki Y, Okazuka K, Hatano K, Fujiwara S, Oh I, Ohmine K, Kanda Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 104 号: 4 ページ: 446-53
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2046-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrospective evaluation of the MEAM regimen as a conditioning regimen before autologous peripheral blood stem cell transplantation for lymphoma in two centers with different dosing schedules of melphalan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto M, Ito S, Mashima K, Umino K, Minakata D, Nakano H, Yamasaki R, Kawasaki Y, Ashizawa M, Yamamoto C, Fujiwara SI, Okazuka K, Hatano K, Sato K, Oh I, Ohmine K, Suzuki T, Muroi K, Kako S, Kanda Y.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: 95 号: 9 ページ: 1513-9
  • DOI: 10.1007/s00277-016-2740-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of Wilms tumor 1 mRNA expression levels in peripheral blood and bone marrow in patients with myelodysplastic syndromes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Ueda Y, Nannya Y, Shibayama H, Tamura H, Ogata K, Akatsuka Y, Usuki K, Ito Y, Okada M, Suzuki T, Hata T, Matsuda A, Tohyama K, et al.
  • 雑誌名: Cancer Biomarkers 巻: in press 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.3233/cbm-160612
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 鉄剤不応の鉄欠乏性貧血 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆浩
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 57 ページ: 1881-1889
  • NAID: 130005420649
• [雑誌論文] A low-dose cytarabine, aclarubicin and granulocyte colony-stimulating factor priming regimen versus a daunorubicin plus cytarabine regimen as induction therapy for older patients with acute myeloid leukemia: A propensity score analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minakata D, Fujiwara SI, Ito S, Mashima K, Umino K, Nakano H, Kawasaki Y, Sugimoto M, Yamasaki R, Yamamoto C, Ashizawa M, Hatano K, Okazuka K, Sato K, Oh I, Ohmine K, Suzuki T, Muroi K, Kanda Y
  • 雑誌名: Leuk Res. 巻: 42 ページ: 82-87
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2015.12.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-reduced combination of mitoxantrone, etoposide, and cytarabine (miniMEC) for relapsed and refractory acute leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto C, Ito S, Mashima K, Umino K, Minakata D, Yamasaki R, Kawasaki Y, Sugimoto M, Nakano H, Ashizawa M, Okazuka K, Hatano K, Sato K, Oh I, Fujiwara S, Ohmine K, Suzuki T, Muroi K, Kanda Y
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distribution of serum erythropoietin levels in Japanese patients with myelodysplastic syndromes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Oh I, Ohmine K, Meguro A, Mori M, Fujiwara S, Yamamoto C, Nagai T, Ozawa K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 101 号: 1 ページ: 32-36
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1699-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MDSの治療－薬物療法・移植・支持療法－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆浩
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 ページ: 1985-1995
  • NAID: 130005103292
• [学会発表] 骨髄異形成症候群 ―診断のポイント― (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆浩
  • 学会等名: 第19回 日本検査血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] A nation-wide study of adult chronic neutropenia in Japan: 2nd report (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山泰久、小原直、五所正彦、鈴木隆浩、高見昭良、宮崎泰司、赤司浩一、千葉滋
  • 学会等名: 第80回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] MDSの病態と診療－最近の話題－ (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆浩
  • 学会等名: 第125回 日本血液学会東北地方会
  • 招待講演
• [学会発表] Characteristics of palliative home care for hematological tumors in comparison with solid tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: 大橋晃太、石田隆、翁千香子、大橋志保、翁祖誠、宮崎浩二、鈴木隆浩
  • 学会等名: 第80回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Expression of adhesion molecules in intravascular lymphoma: histopathological review of our cases (2018)
  • 著者名/発表者名: 小倉慎司、秋谷昌史、堀米祐一、吉田功、翁祖誠、田寺範行、石田隆、道下雄介、横山真喜、鎌田浩稔、宮崎浩二、村雲芳樹、鈴木隆浩
  • 学会等名: 第80回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 鉄と造血 ～鉄欠乏と鉄過剰～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆浩
  • 学会等名: 第62回日本透析医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 貧血症例の診断と骨髄異形成症候群 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆浩
  • 学会等名: 第18回日本検査血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of the prevalence and risk factors of adult neutropenia in a large cohort in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山泰久，五所正彦，佐藤信也，森康雄，鈴木隆浩,高見昭良，宮崎康司，赤司浩一，千葉滋
  • 学会等名: 第79回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Successful management of CML-AP with thrombocytopenia harboring T315I mutation by ponatinib. (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩瀬諒子，石田隆，羽山慧以，川田孝平，道下雄介，小倉慎司，堀米祐一，田寺範行，翁祖誠，東原正明，宮﨑浩二，鈴木隆浩
  • 学会等名: 第79回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Ibrutinib ameliorated refractory immune-mediated thrombocytopenia associated with CD8+CD19+ B cell CLL. (2017)
  • 著者名/発表者名: 塩野祐，石田隆，横山真喜，翁祖誠，道下雄介，小倉慎司，堀米祐一，田寺範行，宮﨑浩二，鈴木隆浩
  • 学会等名: 第79回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] MDS分類と治療の進化. (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆浩
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] 鉄剤不応の鉄欠乏性貧血 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆浩
  • 学会等名: 第78回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] MDSの病態と治療－最近の話題－. (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆浩
  • 学会等名: 日本輸血・細胞治療学会 東北支部例会
  • 発表場所: 山形テルサ（山形市)
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄異形成症候群（MDS）－診療の基礎と最近の進歩 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆浩
  • 学会等名: 第54回 日本内科学会関東支部主催 生涯教育講演会
  • 発表場所: 日本都市センター（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] A Phase 1/2 Study of WT1 Peptide Cancer Vaccine WT4869 in Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Ueda Y, Ogura M, Uchida T, Ozawa K, Miyakoshi S, Naoe T, Murata M, Kizaki M, Uike N, Abe Y, Hidaka M, Tagashira S, Tsuchiya S, Ohyashiki K, Miyazaki Y.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 57th Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
  • 年月日: 2015-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] MDSの治療－薬物療法・移植・支持療法－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木隆浩
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他（金沢）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] High-dose methotrexate-based multi-agent chemotherapy for systemic lymphoma with CNS involvement. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umino K, Fujiwara S, Sato K, Minakata D, Nakano H, Yamasaki R, Kawasaki Y, Sugimoto M, Yamamoto C, Takizawa H, Hatano K, Okazuka K, Oh I, Ohmine K, Suzuki T, Nagai T, Muroi K, Kanda Y
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他（金沢）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Dose-reduced combination of MIT, ETP, and AraC(miniMEC) for relapsed and refractory acute leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto C, Umino K, Minakata D, Yamasaki R, Kawasaki Y, Sugimoto M, Takizawa H, Hatano K, Okazuka K, Sato K, Oh I, Fujiwara S, Ohmine K, Suzuki T, Nagai T, Muroi K, Kanda Y
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他（金沢）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Rapid decline in peripheral blood blast ratio predicts complete remission in patients with AML. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano H, Umino K, Minakata D, Yamasaki R, Kawasaki Y, Sugimoto M, Yamamoto C, Takizawa H, Hatano K, Okazuka H, Sato K, Oh I, Fujiwara S, Ohmine K, Suzuki T, Nagai T, Muroi K, Kanda Y
  • 学会等名: The 77th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他（金沢）
  • 年月日: 2015-10-16