IgG4関連疾患の炎症性単球発現分子および免疫グロブリン対応抗原の同定

• 研究課題/領域番号: 15K09510
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 正木 康史 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40238895)
• 研究分担者: 河南 崇典 金沢医科大学, 医学部, 講師 (20350762) ; 中村 拓路 金沢医科大学, 医学部, 助教 (90725003)
• 研究協力者: 伊藤 邦彦 静岡県立大学
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 濾胞樹状細胞 / CD14 / リンパ濾胞形成 / ファージディスプレイ / ランダムペプチドライブラリー / 多クローン性高ガンマグロブリン血症 / 多施設共同研究 / 多施設共同前方視研究 / CD21 / 多クローン性高γグロブリン血症 / 炎症性単球

研究成果の概要

IgG4関連疾患の治療の多施設共同前方視治療研究を行った。確診群44例では、完全寛解29例（65.9%）、全奏功率93.2%で、脱落以外の全例100%でステロイドが奏功した。
病因病態解析としてのファージ・ディスプレイ型ランダム・ペプチド・ライブラリーによる発現クローニングでは、８種類の患者血清反応性クローンが得られたが、反応クローンは現時点では分析不可能であった。
IgG4関連疾患の組織では、リンパ濾胞胚中心部の濾胞樹状細胞がCD14を発現し、その他の疾患ではこの所見は認めなかった。この所見が、IgG4関連疾患の病態形成において重要な鍵を握っていると考え解析を継続している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IgG4関連疾患は21世紀に入り日本より発信された疾患であるが、鑑別診断が極めて重要であり、診断さえ確実であれば中等量ステロイド治療が有効である事が示された。
また、IgG4関連疾患の病因病態として近年幾つかの自己抗原が同定されてはいるが、それだけで全ての本疾患の病態を説明するのは不可能である。増加している多クローン性のガンマグロブリンの反応エピトープが判明すれば別な意味での病因論が展開できる。
また本疾患においてCD14陽性濾胞樹状細胞が組織の病態形成において重要な可能性が示され、ここを標的とした治療の開発も期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] IgG4関連疾患の治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 正木康史
  • 雑誌名: 日医雑誌 巻: 147(2) ページ: 255-259
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG4関連疾患：内科の立場から「教育セミナー3 IgG4関連疾患 耳鼻咽喉科と内科の立場から」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 正木康史
  • 雑誌名: 口咽科 巻: 31（1） ページ: 77-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tentative diagnostic criteria and disease severity classification for Castleman disease: A report of the research group on Castleman disease in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto S, Koga T, Kawakami A, Kawabata H, Okamoto S, Mizuki M, Yano S, Ide M, Uno K, Yagi K, Kojima T, Mizutani M, Tokumine Y, Nishimoto N, Fujiwara H, Nakatsuka SI, Shiozawa K, Iwaki N, Masaki Y, Yoshizaki K.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 28 号: 1 ページ: 161-167
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1366093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Host-Dependent Prognostic Model for Elderly Patients with Diffuse Large B-Cell Lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Konishi J, Miyake T, Makita M, Hojo A, Masaki Y, Uno M, Ozaki J, Yoshida C, Niiya D, Kitazume K, Maeda Y, Takizawa J, Sakai R, Yano T, Yamamoto K, Sunami K, Hiramatsu Y, Kazutoshi Aoyama, Tsujimura H, Murakami J, Hatta Y, Kanno M.
  • 雑誌名: Oncologist 巻: 22 号: 5 ページ: 554-560
  • DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0260
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Standard International Prognostic Index for Predicting the Risk of CNS Involvement in DLBCL without Specific Prophylaxis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomita N, Yokoyama M, Yamamoto W, Watanabe R, Shimazu Y, Masaki Y, Tsunoda S, Hashimoto C, Murayama K, Yano T, Okamoto R, Kikuchi A, Tamura K, Sato K, Sunami K, Shibayama H, Takimoto R, Ohshima R, Takahashi H, Moriuchi Y, Kinoshita T, Yamamoto M, Numata A, Nakajima H, Miura I, Takeuchi K.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 59 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1330541
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A multicenter phase II prospective clinical trial of glucocorticoid for patients with untreated IgG4-related disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Matsui S, Saeki T, Tsuboi H, Dobashi H, Susaki K, Morimoto H, Takagi K, Kawano M, Origuchi T, Wada Y, Takahashi N, Horikoshi M, Ogishima, H, Suzuki Y, Kawanami T, Kawanami (Iwao) H, Sakai T, Suzuki R, Morikawa Y, Yoshino T, Nakamura S, Kojima M, Kurose N, Sugai S, Sumida T.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 15 号: 5 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1259602
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proposed diagnostic criteria, disease severity classification and treatment strategy for TAFRO syndrome, 2015 version. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Kawabata H, Takai K, Kojima M, Tsukamoto N, Ishigaki Y, Kurose N, Ide M, Murakami J, Nara K, Yamamoto H, Ozawa Y, Takahashi H, Miura K, Miyauchi T, Yoshida S, Momoi A, Awano N, Ikushima S, Ohta Y, Furuta N, Fujimoto S, Kawanami H, Sakai T, Kawanami T, Fujita Y, Fukushima T, Nakamura S, Kinoshita T, Aoki S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: in press 号: 6 ページ: 686-92
  • DOI: 10.1007/s12185-016-1979-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] <b>CD14</b>^<b>+</b><b> follicular dendritic cells in lymphoid follicles may play a role in the pathogenesis of IgG4-related </b><b>disease </b> (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Satoh-Nakamura, Nozomu Kurose, Takafumi Kawanami, Takuji Nakamura, Haruka Iwao-Kawanami, Akio Nakajima, Miyuki Miki, Tomoyuki Sakai, Yoshimasa Fujita, Masao Tanaka, Toshihiro Fukushima, and Yasufumi Masaki
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 36 号: 2 ページ: 143-153
  • DOI: 10.2220/biomedres.36.143
  • NAID: 130005065277
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decreased Expression of Innate Immunity-Related Genes in Peripheral Blood Mononuclear Cells from Patients with IgG4-Related Disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakajima A, Masaki Y, Nakamura T,et al.
  • 雑誌名: Pros One 巻: １０ 号: 5 ページ: e0126582-e0126582
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0126582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, Kawa S, Stone JH.et al.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 67 号: 7 ページ: 1688
  • DOI: 10.1002/art.39132
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IgG4関連疾患の診断と治療～IgG4関連皮膚病変も含めて～. (2015)
  • 著者名/発表者名: 正木康史、清水啓智、中村（佐藤）智美、中村拓路、中島章夫、河南（岩男）悠、河南崇典、山田和徳、濱口儒人、川野充弘、福島俊洋.
  • 雑誌名: 日本皮膚アレルギー接触性皮膚炎学会雑誌 巻: 9(4) Serial No.42 ページ: 212-217
  • NAID: 40020643274
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 多クローン性高ガンマグロブリン血症を呈する疾患の鑑別～IgG4関連疾患、多中心性Castleman病など～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 正木康史
  • 学会等名: 第 57回日本臨床検査医学会東海・北陸支部総会、第 336回日本臨床化学会東海・北陸支部例会 連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] 多クローン性高ガンマグロブリン血症を呈する疾患の鑑別～IgG4関連疾患、多中心性Castleman病など～ (2018)
  • 著者名/発表者名: 正木康史
  • 学会等名: 第 57回日本臨床検査医学会東海・北陸支部総会、第 336回日本臨床化学会東海・北陸支部例会 連合大会.
  • 招待講演
• [学会発表] Clinicopathologic manifestations of multi centric Cattleman disease or TAFRO syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y.
  • 学会等名: Korean Society of Experimental Hematology (KSEH).
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Castleman病とTAFRO症候群． (2017)
  • 著者名/発表者名: 正木康史．
  • 学会等名: 日本内科学会 北陸支部第72回生涯教育講演会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 世界の診断基準とスタンダード治療．「IgG4関連疾患の世界トップレベル」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 正木康史.
  • 学会等名: 第31回日本臨床リウマチ学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] 新たな疾患概念ーTAFRO症候群ー (2016)
  • 著者名/発表者名: 正木康史.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-14
  • 招待講演
• [学会発表] TAFRO症候群の診断基準・診療ガイドラインの作成． (2016)
  • 著者名/発表者名: 正木康史.
  • 学会等名: 第56回日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2016-09-03
• [学会発表] IgG4関連疾患に対する前方視的多施設共同治療研究～病理中央診断後の解析～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 正木康史
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連疾患に対する前方視的多施設共同治療研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 正木康史、松井祥子、佐伯敬子、坪井洋人、平田信太郎、宮下賜一郎、折口智樹、藤川敬太、森本尚敬、黒瀬 望
  • 学会等名: 第24回 日本シェーグレン症候群学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2015-09-19
• [学会発表] IgG4関連疾患に対する 第II相多施設共同前方視的治療研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 正木康史、清水啓智、佐藤智美、中村拓路、岩男 悠、河南崇典、 中島章夫、黒瀬 望、佐藤康晴、小島 勝、中村栄男、吉野 正
  • 学会等名: 第55回 日本リンパ網内系学会総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山）
  • 年月日: 2015-07-11
• [学会発表] A multicenter phase II prospective clinical trial of glucocorticoid treatment for patients with untreated IgG4-related disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasufumi Masaki & All Japan IgG4-RD Research Group
  • 学会等名: 13th International Sjogren's syndrome symposium
  • 発表場所: Radisson Blu Royal Hotel, Bryggen Bergen, Norway
  • 年月日: 2015-05-19
  • 国際学会
• [図書] 改訂第3版ステロイドの選び方・使い方ハンドブック；血液疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 正木康史
  • 総ページ数: 374
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 内科学 第11版：白血球減少症、白血球増加症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 正木康史.
  • 総ページ数: 2822
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 臨床医必読最新 IgG4関連疾患. 岡崎和一、川 茂幸編集主幹 (2015)
  • 著者名/発表者名: 正木康史
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] Modern Physician 11 特集 全身疾患としてのIgG4関連疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 正木康史
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 新興医学出版社
• [産業財産権] IgG4関連疾患診断用マーカー及びその利用 (2019)
  • 発明者名: 正木康史、石垣靖人
  • 権利者名: 正木康史、石垣靖人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2019