Pten変異マウスを用いた新しいてんかん病理・治療モデルの確立

• 研究課題/領域番号: 15K09624
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 酒井 康成 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10380396)
• 研究分担者: 中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: Pten / てんかん / 自閉症 / PI3-AKT-mTOR経路 / 治療 / 海馬 / ノックアウトマウス / Crh-POMC(ACTH) / Pomc / 分子経路 / PI3K-AKT-mTOR / Crh-ACTH軸 / AKT-mTOR / 海馬歯状回 / 皮質形成異常 / 神経分化 / mTOR / ラパマイシン

研究成果の概要

本研究では、Pomc陽性ニューロン特異的にPtenを欠失させたコンディショナル・ノックアウトマウスを作製した。本マウスは生後8-9週目に全身けいれんを自然発症し、11週目までに全て死亡した。生化学、顕微鏡学的観察結果を通じて、本マウスの海馬歯状回は、年齢依存的に肥大・変形し、またけいれんに先立って海馬における興奮抑制およびCrh-Pomc (ACTH)バランスが破綻していることを明らかにした。ラパマイシンを使用するとけいれんの発症と早期死亡を抑制した。これらの結果から、PI3K-AKT-mTOR経路は、難治性てんかんに対する新しい治療標的となりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction in dopaminergic neurons differentiated from exfoliated deciduous tooth-derived pulp stem cells of a child with Rett syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirofuji S, Hirofuji Y, Kato H, Masuda K, Yamaza H, Sato H, Takayama F, Torio M, Sakai Y,Ohga S, Taguchi T, Nonaka K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 498 ページ: 898-904
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective shunt closure for pulmonary hypertension and liver dysfunction in congenital portosystemic venous shunt (2018)
  • 著者名/発表者名: Uike Kiyoshi、Nagata Hazumu、Hirata Yuichiro、Yamamura Kenichiro、Terashi Eiko、Matsuura Toshiharu、Morihana Eiji、Ohkubo Kazuhiro、Ishii Kanako、Sakai Yasunari、Taguchi Tomoaki、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Pediatric Pulmonology 巻: 53 号: 4 ページ: 505-511
  • DOI: 10.1002/ppul.23944
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early-onset epileptic encephalopathy and severe developmental delay in an association with de novo double mutations in NF1 and MAGEL2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Akamine S、Sagata N、Sakai Y、Kato TA.、Nakahara T、Matsushita Y、Togao O、Hiwatashi A、Sanefuji M、Ishizaki Y、Torisu H、Saitsu H、Matsumoto N、Hara T、Sawa A、Kano S、Furue M、Kanba S、Shaw CA.、Ohga S
  • 雑誌名: Epilepsia Open 巻: 3 号: 1 ページ: 81-85
  • DOI: 10.1002/epi4.12085
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sustained endocrine profiles of a girl with WAGR syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Sakai Y, Matsushita Y, Ohkubo, K, Koga Y, Akamine S, Torio M, Ishizaki Y, Sanefuji M, Torisu H, Shaw CA, Kagami M, Hara T, Ohga S
  • 雑誌名: BMC Med Genet 巻: 18 ページ: 13905-13905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysregulated gene expressions of MEX3D, FOS and BCL2 in human induced-neuronal (iN) cells from NF1 patients: a pilot study (2017)
  • 著者名/発表者名: Sagata N, Kato TA, Kano S, Ohgidani M, Shimokawa N, Sato-Kasai M, Hayakawa K, Kuwano N, Wilson AM, Ishizuka K, Kato S, Nakahara T, Nakahara-Kido M, Setoyama D, Sakai Y, Ohga S, Furue M, Sawa A, Kanba S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 13905-13905
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calcineurin inhibitors exacerbate coronary arteritis via the MyD88 signaling pathway in a murine model of Kawasaki disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Motomura Y, Tanaka T, Kanno S, Yano T, Onimaru M, himoyama A, Nishio H, Sakai Y, Oh-hora M, Hara H, Fukase K, Takada H, Masuda S, Ohga S, Yamasaki S, Hara T
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 190 ページ: 54-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in genes encoding polycomb repressive complex 2 subunits cause Weaver syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Imagawa E, Higashimoto K, Sakai Y, Numakura C, Okamoto N, Matsunaga S, Ryo A, Sato Y, Sanefuji M, Ihara K, Takada Y, Nishimura G, Saitsu H, Mizuguchi T, Miyatake S, Nakashima M, Miyake N, Soejima H, Matsumoto N
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 38 ページ: 637-648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in genes encoding polycomb repressive complex 2 subunits cause Weaver syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Eri Imagawa, Ken Higashimoto, Yasunari Sakai, Chikahiko Numakura, Nobuhiko Okamoto, Satoko Matsunaga, Akihide Ryo, Yoshinori Sato, Masafumi Sanefuji, Kenji Ihara, Yui Takada, Gen Nishimura, Hirotomo Saitsu, Takeshi Mizuguchi, Satoko Miyatake, Mitsuko Nakashima, Noriko Miyake, Hidenobu Soejima, Naomichi Matsumoto
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 637-648
  • DOI: 10.1002/humu.23200
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hyperactive mTOR signals in the proopiomelanocortin-expressing hippocampal neurons cause age-dependent epilepsy and premature death in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Y, Sakai Y, Shimmura M, Shigeto H, Nishio M, Akamine S, Sanefuji M, Ishizaki Y, Torisu H, Nakabeppu Y, Suzuki A, Takada H, Hara T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 未 号: 1 ページ: 22991-22991
  • DOI: 10.1038/srep22991
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involuntary movements and coma as the prognostic marker for acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion (2016)
  • 著者名/発表者名: Lee S, Sanefuji M, Torio M, Kaku N, Ichimiya Y, Mizuguchi S, Baba H, Sakai Y, Ishizaki Y, Torisu H, Kira R Hara T, Ohga S
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 370 ページ: 39-43
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.09.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] De novo p.Arg756Cys mutation of ATP1A3 causes an atypical form of alternating hemiplegia of childhood with prolonged paralysis and choreoathetosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanemasa H, Fukai R, Sakai Y, Torio M, Miyake N, Lee S, Ono H, Akamine S, Nishiyama K, Sanefuji M, Ishizaki Y, Torisu H, Saitsu H, Matsumoto N, Hara T
  • 雑誌名: BMC Neurol 巻: 16 号: 1 ページ: 174-174
  • DOI: 10.1186/s12883-016-0680-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A nationwide survey of pediatric acquired demyelinating syndromes in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Torisu H, Kira R, Ishizaki Y, Sakai Y, Sanefuji M, Aiba H, Ichiyama T, Oka A, Kishi T, Kimura S, Kubota M, Takanashi J, Takahashi Y, Tamai H, Natsume J, Hamano S, Hirabayashi S, Maegaki Y, Mizuguchi M, Minagawa K, Yoshikawa H, Kira J, Kusunoki S, Takada H, Hara T
  • 雑誌名: Neurology 巻: 87 ページ: 2006-2015
  • 査読あり