ストレス脆弱性の形成機序の解明とその分子基盤を標的とした抗ストレス薬の開発

• 研究課題/領域番号: 15K09807
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 内田 周作 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (10403669)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ストレス / うつ病 / レジリエンス / 神経新生 / 海馬

研究成果の概要

本研究の目的は、精神疾患の発症に深く関わるストレス脆弱性の形成機序における細胞・分子基盤を明らかにすることである。まず、マウス発達段階における神経新生が成体期のストレス脆弱性を調節しているかを検討した。ストレス脆弱性マウスはストレス耐性マウスに比べて海馬歯状回神経新生が減少していることを見出した。また、幼若期のストレス脆弱性マウスに対し、薬理学的手法により神経新生を増加させたところ、成獣期にストレス耐性を獲得した。この分子メカニズムとして、海馬歯状回に特に高発現しているスタスミンを介した海馬神経新生の制御がストレス脆弱性の形成に関与していることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic regulation of Fgf1 transcription by CRTC1 and memory enhancement (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida Shusaku、Shumyatsky Gleb P.
  • 雑誌名: Brain Res Bull 巻: in press ページ: 3-12
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2018.02.016
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synaptically Localized Transcriptional Regulators in Memory Formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida Shusaku、Shumyatsky Gleb P.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 370 ページ: 4-13
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2017.07.023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic mechanisms of major depression: Targeting neuronal plasticity (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida Shusaku、Yamagata Hirotaka、Seki Tomoe、Watanabe Yoshifumi
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 72 号: 4 ページ: 212-227
  • DOI: 10.1111/pcn.12621
  • 査読あり
• [雑誌論文] ストレスに強い脳をつくる運動トレーニングの制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田周作
  • 雑誌名: 体育の科学 巻: 67 ページ: 315-319
• [雑誌論文] うつ病におけるヒストン脱アセチル化酵素の役割と新たな治療薬創出の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田周作、渡邉義文
  • 雑誌名: 精神医学 巻: 59 ページ: 1045-1054
  • NAID: 40021376653
  • 査読あり
• [雑誌論文] 注目の遺伝子 Sirtuin遺伝子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田周作
  • 雑誌名: 分子精神医学 巻: 17 ページ: 63-65
• [雑誌論文] CRTC1 Nuclear Translocation Following Learning Modulates Memory Strength via Exchange of Chromatin Remodeling Complexes on the Fgf1 Gene (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida S, Teubner BJ, Hevi C, Hara K, Kobayashi A, Dave RM, Shintaku T, Jaikhan P, Yamagata H, Suzuki T, Watanabe Y, Zakharenko SS, Shumyatsky GP.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 18 ページ: 352-366
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hippocampal MicroRNA-124 Enhances Chronic Stress Resilience in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higuchi F, Uchida S, Yamagata H, Abe-Higuchi N, Hobara T, Hara K, Kobayashi A, Shintaku T, Itoh Y, Suzuki T, Watanabe Y.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 36 ページ: 7253-7267
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hippocampal Sirtuin 1 Signaling Mediates Depression-like Behavior (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoko Abe-Higuchi, Shusaku Uchida, Hirotaka Yamagata, Fumihiro Higuchi, Teruyuki Hobara, Kumiko Hara, Ayumi Kobayashi, and Yoshifumi Watanabe
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: In press 号: 11 ページ: 815-826
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2016.01.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic Demonstration of a Role for Stathmin in Adult Hippocampal Neurogenesis, Spinogenesis, and NMDA Receptor-Dependent Memory (2016)
  • 著者名/発表者名: Martel G, Uchida S, Hevi C, Chevere-Torres I, Fuentes I, Park YJ, Hafeez H, Yamagata H, Watanabe Y, Shumyatsky GP
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 36 号: 4 ページ: 1185-1202
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4541-14.2016
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] うつ病・不安障害におけるサーチュインの役割と創薬への可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田周作
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会 第47回日本神経精神薬理合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 非コードRNAによる脳機能制御とその破綻による精神疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田周作
  • 学会等名: 第113回日本精神神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] Altered expression of long noncoding RNAs in patients with major depression (2017)
  • 著者名/発表者名: 關友恵、内田周作
  • 学会等名: 北米神経科学会
• [学会発表] MicroRNA profiling of the ventral hippocampus in stress-resilient and stress-susceptible mice (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田周作
  • 学会等名: 北米神経科学会
• [学会発表] Genetic activation of stathmin impairs adult hippocampal neurogenesis, spinogenesis, and NMDA receptor-dependent memory (2015)
  • 著者名/発表者名: Shusaku Uchida, Itzamarie Chevere-Torres, Charles Hevi, Gleb P. Shumyatsky
  • 学会等名: Society for Neuroscience Annual Meeting
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-20
  • 国際学会
• [学会発表] レジリエンスの視点からうつ病の発症・回復の分子メカニズムを理解する (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田周作
  • 学会等名: 生物学的精神医学会・神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: タワーホール船堀・東京都江戸川区
  • 年月日: 2015-09-25
• [学会発表] エピジェネティクスによるうつ病の分子・細胞基盤 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田周作
  • 学会等名: 生物学的精神医学会・神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: タワーホール船堀・東京都江戸川区
  • 年月日: 2015-09-24