シナプス伝達異常がもたらす難治性てんかんと知的障害発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 15K09848
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 宮本 浩行 国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 研究員 (90312280)
• 研究分担者: 天野 賢治 国立研究開発法人理化学研究所, その他, 研究員 (60333340)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: STXBP1 / MUNC18-1 / シナプス伝達 / てんかん / 攻撃性 / ampakine / intellectual disability / 大田原症候群 / Munc18-1 / Ampakine / Stxbp1 / 大脳基底核

研究成果の概要

太田原症候群は難治性てんかんであり重度の精神発達遅滞を伴うが、STXBP1遺伝子の変異が原因として報告されている。STXBP1は神経伝達物質放出に関わるが、その発症機序は不明である。本研究はその病態メカニズムを調べるためStxbp1遺伝子ヘテロ欠損マウスを用いた。Stxbp1マウスはてんかん性脳活動や記憶・学習障害を示した。さらにヒト神経発達障害などでも頻発する攻撃性の顕著な亢進が観察された。さらにグルタミン酸興奮性シナプス伝達を促進するAmpakineの腹腔内投与により攻撃性は有意に低下した。これらの結果は攻撃性は興奮性伝達促進により軽減され得ることを示唆している。

研究成果

• [国際共同研究] UCLA/Harvard/Baylor College of Medicine(米国)
• [国際共同研究] ハーバード大学/カリフォルニア大学(米国)
• [雑誌論文] DYRK1A-haploinsufficiency in mice causes autistic-like features and febrile seizures (2018)
  • 著者名/発表者名: Raveau Matthieu、Shimohata Atsushi、Amano Kenji、Miyamoto Hiroyuki、Yamakawa Kazuhiro
  • 雑誌名: Neurobiology of Disease 巻: 110 ページ: 180-191
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2017.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variant Intestinal-Cell Kinase in Juvenile Myoclonic Epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Bailey Julia N.、de Nijs Laurence、Bai Dongsheng、Suzuki Toshimitsu、Miyamoto Hiroyuki、et al.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 378 ページ: 1018-1028
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potentiation of excitatory synaptic transmission ameliorates aggression in mice with Stxbp1 haploinsufficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Hiroyuki、Shimohata Atsushi、Abe Manabu、Abe Teruo、Mazaki Emi、Amano Kenji、Suzuki Toshimitsu、Tatsukawa Tetsuya、Itohara Shigeyoshi、Sakimura Kenji、Yamakawa Kazuhiro
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 26 号: 24 ページ: 4961-4974
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx379
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of spinogenesis in mature Purkinje cells via mGluR/PKC-mediated phosphorylation of CaMKIIβ (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugawara Takeyuki、Hisatsune Chihiro、Miyamoto Hiroyuki、Ogawa Naoko、Mikoshiba Katsuhiko
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 114 号: 26
  • DOI: 10.1073/pnas.1617270114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ts1Cje Down syndrome model mice exhibit environmental stimuli-triggered locomotor hyperactivity and sociability concurrent with increased flux through central dopamine and serotonin metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimohata A, Ishihara K, Hattori S, Miyamoto H, Morishita H, Ornthanalai G, Raveau M, Ebrahim AS, Amano K, Yamada K, Sago H, Akiba S, Mataga N, Murphy NP, Miyakawa T, Yamakawa K.
  • 雑誌名: Exp Neurol 巻: S0014-4886(17) ページ: 30069-9
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2017.03.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 乳児難治性てんかん大田原症候群：二つの独立したモデルマウスの解析によるてんかんと知的障害発症の神経メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本浩行
  • 学会等名: てんかん治療研究振興財団 第29回 研究報告会
  • 招待講演
• [図書] 視能訓練学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 公益社団法人 日本視能訓練士協会(編) ヘンシュ貴雄・宮本浩行（分担執筆）
  • 総ページ数: 440
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260032230
• [図書] 睡眠科学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮本浩行・ヘンシュ孝雄
  • 総ページ数: 344
  • 出版者: 化学同人
• [図書] 実験医学 脳神経回路リモデリング (2015)
  • 著者名/発表者名: ヘンシュ貴雄・宮本浩行
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社