ゲノム編集技術を用いた新規前頭側頭葉変性症モデルマウスの開発

• 研究課題/領域番号: 15K09850
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 細川 雅人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 主席研究員 (00435116)
• 研究協力者: 新井 哲明
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: TDP-43 / C9orf72 / ゲノム編集 / CRISPR-Cas9 / 病態モデル / 神経変性疾患 / モデル動物 / モデルマウス / 認知症 / Tau / CRISPR/Cas9

研究成果の概要

前頭側頭葉変性症(FTLD)は、前頭・側頭葉の神経細胞脱落により人格変化や失語症状を呈する。初老期認知症の中ではアルツハイマー型認知症に次いで頻度が高い疾患である。ほとんどのFTLD例では、神経細胞やグリア細胞内に特定の蛋白質が封入体を形成する。その主要構成蛋白として近年明らかとなったTDP-43およびC9orf72のノックイン(KI)マウスをゲノム編集技術により作製し、FTLDのモデル動物を構築することを目的とした。助成期間内にC9orf72-KIマウスは得られなかったが、TDP-43-KIマウスの作出に成功した。今後FTLD患者脳と同様の病変を再現できるか検討をおこなう予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で作出されたTDP-43-KIマウスは、これまでのTDP-43過剰発現トランスジェニックマウスとは異なり、生理的なTDP-43発現レベルを維持している世界初のマウスである。このマウスを用いてTDP-43蓄積の病理機構を解析することが可能であると考えられる。また、このマウスを用いた前頭側頭葉変性症モデルへ、TDP-43の異常凝集を抑制する候補化合物を投与することにより、疾患に適用できる新たな薬剤開発をおこなうことができると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical features of behavioral variant of frontotemporal dementia useful for predicting underlying pathological subtypes of frontotemporal lobar degeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Arai T, Kawakami I, Yokota O, Hosokawa M, Oshima K, Niizato K, Shiraishi A, Akiyama H, Mizusawa H
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Progranulin haploinsufficiency reduces amyloid beta deposition in Alzheimer’s disease model mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Tanaka Y, Arai T, Kondo H, Akiyama H, Hasegawa M
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 67 号: 1 ページ: 63-70
  • DOI: 10.1538/expanim.17-0060
  • NAID: 130006339997
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accumulation of multiple neurodegenerative disease-related proteins in familial frontotemporal lobar degeneration associated with granulin mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T. Kondo H. Serrano GE. Beach TG. Robinson AC. Mann DM. Akiyama H. Haesgawa M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1513-1513
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01587-6
  • NAID: 120007129118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Progranulin regulates lysosomal function and biogenesis through acidification of lysosomes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Suzuki G, Matsuwaki T, Hosokawa M, Serrano G, Beach TG, Yamanouchi K, Hasegawa M, Nishihara M.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 26 ページ: 969-988
  • DOI: 10.1093/hmg/ddx011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] iPSC-based drug repositioning identifies Src/c-Abl as a therapeutic target for ALS motor neurons (2017)
  • 著者名/発表者名: Imamura K, Izumi Y, 他24名, Hosokawa M, Akiyama H, Ayaki T, Ito H, Takahashi R, Yamanaka S, Inoue H
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 9 号: 391 ページ: 391-391
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf3962
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The Abundance of Nonphosphorylated Tau in Mouse and Human Tauopathy Brains Revealed by the Use of Phos-Tag Method (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Hatsuta H, Masuda-Suzukake M, Hosokawa M, Ishiguro K, Akiyama H, Murayama S, Hasegawa M, Hisanaga S
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 186 号: 2 ページ: 398-409
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.10.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chorea as a clinical feature of the basophilic inclusion body disease subtype of fused-in-sarcoma-associated frontotemporal lobar degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawakami I, Kobayashi Z, Arai T, Yokota O, Nonaka T, Aoki N, Niizato K, Oshima K, Higashi S, Katsuse O, Hosokawa M, Hasegawa M, Akiyama H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 4 号: 1 ページ: 36-36
  • DOI: 10.1186/s40478-016-0304-9
  • NAID: 120007135517
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An autopsied case of corticobasal degeneration showing severe cerebral atrophy over a protracted disease course of 16 years (2014)
  • 著者名/発表者名: Kondo D, Hino H, Shibuya K, Fujisawa K, Kosaka K, Hirayasu Y, Yamamoto R, Kasanuki K, Minegishi M, Sato K, Hosokawa M, Arai T, Arai H, Iseki E
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: Epub ahead of print 号: 3 ページ: 280-288
  • DOI: 10.1111/neup.12188
  • 査読あり
• [学会発表] タウのプリオン様伝播モデル (2018)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] タウのプリオン様伝播モデルマウスの作製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、下沢明希、鈴掛雅美、新井哲明、設楽浩志、長谷川成人
  • 学会等名: 第1回伝播性タンパク研究会
• [学会発表] TDP-43 proteinopathyモデルマウスの作製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、新井哲明、野中隆、亀谷富由樹、近藤ひろみ、秋山治彦、長谷川成人
  • 学会等名: 第47回日本神経精神薬理学会
• [学会発表] プログラニュリンのハプロ不全はADモデルマウスにおけるAβの蓄積を減少する (2017)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、田中良法、新井哲明、近藤ひろみ、秋山治彦、長谷川成人
  • 学会等名: 第36回日本認知症学会
• [学会発表] TDP-43 proteinopathyモデルマウスの作製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、新井哲明、野中隆、亀谷富由樹、近藤ひろみ、秋山治彦、長谷川成人
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年会 (ConBio2017)
• [学会発表] グラニュリン変異脳における神経変性疾患関連タンパクの重複蓄積 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、長谷川成人、小久保康昌
  • 学会等名: 日本医療研究開発機構研究費（難治性疾患実用化研究事業）紀伊ALS/PDC診療ガイドラインの作製と臨床研究の推進班 平成28年度班会議
  • 発表場所: 愛知県産業労働センター（愛知県名古屋市）
• [学会発表] TDP-43 proteinopathyモデルマウスの作製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、新井哲明、野中隆、亀谷富由樹、近藤ひろみ、秋山治彦、長谷川成人
  • 学会等名: 第137回 日本薬学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
• [学会発表] グラニュリン変異脳における神経変性疾患関連タンパクの重複蓄積 (2016)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人
  • 学会等名: 第1回 プログラニュリン研究会
  • 発表場所: 岐阜大学サテライトキャンパス（岐阜県岐阜市）
• [学会発表] グラニュリン変異脳における神経変性疾患関連タンパクの重複蓄積 (2016)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、新井哲明、近藤ひろみ、長谷川成人、秋山治彦
  • 学会等名: 第46回 日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: ソウル（韓国）
• [学会発表] Multiple accumulation of neurodegenerative disease-related proteins in familial granulin mutation brains (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Kondo H, Serrano GE, Beach TG, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: ソウル（韓国）
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphorylated tau and α-synuclein accumulation in familial granulin mutation cases (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Kondo H, Serrano GE, Beach TG, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2016
  • 発表場所: トロント（カナダ）
  • 国際学会
• [学会発表] Multiple accumulation of neurodegenerative disease-related proteins in familial granulin mutation brains (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Kondo H, Serrano GE, Beach TG, Hasegawa M, Akiyama H
  • 学会等名: 10th International Conference on Frontotemporal Dementias
  • 発表場所: ミュンヘン（ドイツ）
  • 国際学会
• [学会発表] TDP-43 proteinopathyモデルマウスの作製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、新井哲明、野中隆、亀谷富由樹、近藤ひろみ、秋山治彦、長谷川成人
  • 学会等名: 第35回 日本認知症学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
• [学会発表] グラニュリン変異例における神経変性疾患関連タンパクの重複蓄積 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、新井哲明、近藤ひろみ、長谷川成人、秋山治彦
  • 学会等名: 異常タンパク伝播仮説に基づく神経疾患の画期的治療法の開発 平成27年度 成果報告会
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都・世田谷区）
  • 年月日: 2015-12-17
• [学会発表] プログラニュリン変異脳における神経変性疾患関連タンパク質の重複蓄積 (2015)
  • 著者名/発表者名: 細川雅人、新井哲明、近藤ひろみ、長谷川成人、秋山治彦
  • 学会等名: 第34回 日本認知症学会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森（青森県・青森市）
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] The abundance of nonphosphorylated tau among heterogeneously phosphorylated tau species in vivo in mice and human brains (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村妙子、初田裕幸、鈴掛－増田雅美、細川雅人、石黒幸一、秋山治彦、村山繁雄、長谷川成人、久永眞市
  • 学会等名: 第58回 日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉県・さいたま市）
  • 年月日: 2015-09-13
• [備考] 東京都医学総合研究所 認知症プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/dementia.html
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所 ホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所ホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/
• [備考] 日本認知症学会 学会奨励賞（基礎研究部門）を受賞
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2015/1003.html
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/
• [備考] 平成27年度日本認知症学会 学会奨励賞（基礎研究部門）を受賞
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2015/1003.html