自然免疫刺激を介した抑制型獲得免疫誘導による移植免疫制御法の確立

• 研究課題/領域番号: 15K10043
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 藤野 真之 国立感染症研究所, エイズ研究センター, 研究員 (50392329)
• 研究分担者: 森 一泰 国立感染症研究所, エイズ研究センター, 主任研究官 (20270655) ; 村上 努 国立感染症研究所, エイズ研究センター, 室長 (50336385) ; 梨井 康 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 移植免疫研究室, 室長 (60321890)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 移植免疫 / 免疫制御 / 自然免疫

研究成果の概要

糖鎖変異ウイルス、野生株、非感染の3グループのサルから分離したPBMCを用いてマイクロアレイ解析による遺伝子発現解析を行った。その結果、糖鎖変異ウイルス群において、特異的に発現の違いが見られる遺伝子群についての詳細な情報を得た。特にCXCL10の単球系細胞における発現に顕著な差が見られた。また、上記末梢血単核球から分画した細胞種ごとに抽出したRNAを用い、NGSによる遺伝子発現解析を行い、細胞種ごとの遺伝子発現プロファイルを得た。
移植分野においては、ザイモザンを用いて、マウスアロ心臓移植における生着延長効果を検討した。その結果、ザイモザン投与群では、有意なアロ心臓移植片の生着が確認された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在臓器移植は、免疫抑制剤の開発により臓器不全に対する究極的な治療法として確立されるに至っている。しかし、移植患者は終生の免疫抑制剤投与が必要とされ、感染症ならびに、癌の発生頻度が上昇するため、免疫抑制剤の投与量軽減方法、あるいは離脱方法等の移植免疫寛容誘導方法の確立が検討されている。しかし、移植免疫寛容の誘導方法は確立されておらず、詳細な免疫学的な機序ならびに分子機構は不明のままである。移植後免疫寛容の誘導方法の確立は、未だ明らかにされていない免疫制御機序の解明に寄与すると共に、移植患者のQOLの向上、医療費削減等に寄与し、移植医療のさらなる前進のために非常に重要である。

研究成果

• [雑誌論文] 5-aminolaevulinic acid (ALA), enhances heme oxygenase (HO)-1 expression and attenuates tubulointerstitial fibrosis and renal apoptosis in chronic cyclosporine nephropathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu C, Zhu P, Fujino M, Isaka Y, Ito H, Takahashi K, Nakajima M, Tanaka T, Zhuang J, Li XK
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 508 号: 2 ページ: 583-589
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.175
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Liver transplantation: New treatment for mucopolysaccharidosis type VI in rats. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyama S, Migita O, Fujino M, Kunieda T, Kosuga M, Fukuhara Y, Nagahara Y, Li XK, Okuyama T.
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 261 号: 2 ページ: 180-189
  • DOI: 10.1111/ped.13751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of low molecular weight CXCR4 ligands (2019)
  • 著者名/発表者名: 3.Sakyiamah MM., Kobayakawa T., Fujino M., KonnoM., Narumi T., Tanaka T., Nomura W., Yamamoto N., Murakami T., and Tamamura H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 2 号: 6 ページ: 1130-1138
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.02.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Myeloid heme oxygenase-1 a new therapeutic target in anti-inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhao M, Yang M, Que W, Zhong L, Fujino M, Li XK.
  • 雑誌名: Frontiers in Bioscience 巻: 23 号: 11 ページ: 2001-2015
  • DOI: 10.2741/4685
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Combination of 5-aminolevulinic acid and iron prevents skin fibrosis in murine sclerodermatous graft-versus-host disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu C, Yang X, Zhu P, Fujino M, Ito H, Takahashi K, Nakajima M, Tanaka T, Wang J, Zhuang J, Zou H, Li XK.
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 巻: 10 号: 10 ページ: 1104-1111
  • DOI: 10.1111/exd.13730
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular hydrogen protects against ischemia-reperfusion injury in a mouse fatty liver model via regulating HO-1 and Sirt1 expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li S, Fujino M, Ichimaru N, Kurokawa R, Hirano S, Mou L, Takahara S, Takahara T, Li XK.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 14019-14019
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32411-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of human immunodeficiency virus type-1 Gag-TSG101 interaction inhibitors by high-throughput screening (2018)
  • 著者名/発表者名: Lowela Siarot, Nopporn Chutiwitoonchai, Hirotaka Sato, Hao Chang, Hironori Sato, Masayuki,Fujino,Tsutomu Murakami,Toshihiro Aono, Eiichi Kodama, Kazumichi Kuroda, Masami Takei, Yoko Aida
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 503 号: 4 ページ: 2970-2976
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.079
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cells-derived myeloid-derived suppressor cells regulate the CD8 + T cell response (2018)
  • 著者名/発表者名: Joyce Daniel、Fujino Masayuki、Morita Miwa、Araki Ryoko、Fung John、Qian Shiguang、Lu Lina、Li Xiao-Kang
  • 雑誌名: Stem Cell Research 巻: 29 ページ: 32-41
  • DOI: 10.1016/j.scr.2018.03.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A standardized fold change method for microarray differential expression analysis used to reveal genes involved in acute rejection in murine allograft models (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhou Weichen、Wang Yi、Fujino Masayuki、Shi Leming、Jin Li、Li Xiao-Kang、Wang Jiucun
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 号: 3 ページ: 481-490
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12343
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SIV targeting of CXCR3+CD4+ T cells in secondary lymphoid organs associates with robust CXCL10 expression in monocyte/macrophage subsets. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujino, M., H. Sato, T. Okamura, A. Uda, S. Takeda, N. Ahmed, S. Shichino, T. Shiino, Y. Saito, S. Watanabe, C. Sugimoto, M. Kuroda, M. Ato, Y. Nagai, S. Izumo, K. Matsushima, M. Miyazawa, A. Ansari, F. Villinger, and K. Mori
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 印刷中 号: 13
  • DOI: 10.1128/jvi.00439-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid identification of pathogenic streptococci isolated from moribund red tilapia (Oreochromis spp.) (2017)
  • 著者名/発表者名: Abdelsalam Mohamed、Elgendy Mamdouh Y.、Shaalan Mohamed、Moustafa Mohamed、Fujino Masayuki
  • 雑誌名: Acta Veterinaria Hungarica 巻: 65 号: 1 ページ: 50-59
  • DOI: 10.1556/004.2017.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Astaxanthin prevents ischemia-reperfusion injury of the steatotic liver in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Li Shaowei、Takahara Terumi、Fujino Masayuki、Fukuhara Yasuyuki、Sugiyama Toshiro、Li Xiao-Kang、Takahara Shiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 11 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0187810
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A modified graft-versus-host-induced model for systemic sclerosis, with pulmonary fibrosis in Rag2-deficient mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yang Xue、Liu Chi、Fujino Masayuki、Yang Ji、Li Xiao-Kang、Zou Hejian
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 7 号: 9 ページ: 1316-1327
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12268
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] iPSC-Derived Regulatory Dendritic Cells Inhibit Allograft Rejection by?Generating Alloantigen-Specific Regulatory T Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Cai Songjie、Hou Jiangang、Fujino Masayuki、Zhang Qi、Ichimaru Naotsugu、Takahara Shiro、Araki Ryoko、Lu Lina、Chen Ji-Mei、Zhuang Jian、Zhu Ping、Li Xiao-Kang
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 8 号: 5 ページ: 1174-1189
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.03.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-pressure carbon monoxide preserves rat kidney grafts from apoptosis and inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe Toyofumi、Yazawa Koji、Fujino Masayuki、Imamura Ryoichi、Hatayama Naoyuki、Kakuta Yoichi、Tsutahara Koichi、Okumi Masayoshi、Ichimaru Naotsugu、Kaimori Jun-ya、Isaka Yoshitaka、Seki Kunihiro、Takahara Shiro、Li Xiao-Kang、Nonomura Norio
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 97 号: 4 ページ: 468-477
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.157
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic Polymorphisms of Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 in Primary Biliary Cholangitis: A Meta-Analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yang Xing-Chen、Fujino Masayuki、Cai Song-Jie、Li Shao-Wei、Liu Chi、Li Xiao-Kang
  • 雑誌名: Journal of Immunology Research 巻: 2017 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1155/2017/5295164
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 5-Aminolevulinic acid combined with ferrous iron ameliorate ischemia-reperfusion injury in the mouse fatty liver model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Li S, Takahara T, Li XK, Fujino M, Sugiyama T, Tsukada K, Liu C, Kakuta Y, Nonomura N, Ito H, Takahashi K, Nakajima M, Tanaka T, Takahara S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 470(4) ページ: 900-6
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired CD98 signaling protects against graft-versus-host disease by increasing regulatory T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishio Y, Fujino M, Cai S, Kitajima Y, Saito T, Tsumura H, Ito M, Ito Y, Nagahara Y, Li XK.
  • 雑誌名: Transpl Immunol. 巻: 35 ページ: 34-9
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prolonged Mouse Cardiac Graft Cold Storage via Attenuating Ischemia-Reperfusion Injury Using a New Antioxidant-Based Preservation Solution. (2016)
  • 著者名/発表者名: Cai S, Ichimaru N, Zhao M, Fujino M, Ito H, Ota U, Nakajima M, Tanaka T, Nonomura N, Li XK, Takahara S.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 100(5) ページ: 1032-40
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 5-Aminolevulinic acid regulates the inflammatory response and alloimmune reaction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujino M, Nishio Y, Ito H, Tanaka T, Li XK.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 37 ページ: 71-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNAs Involved in Acute Rejection and Tolerance in Murine Cardiac Allografts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujino M, Zhu P, Cai S, Nishio Y, Zhuang J, Li XK.
  • 雑誌名: Exp Clin Transplant. 巻: 14(4) ページ: 424-30
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 5-Aminolevulinic acid with sodium ferrous citrate induces autophagy and protects cardiomyocytes from hypoxia-induced cellular injury through MAPK-Nrf-2-HO-1 signaling cascade. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhao M, Zhu P, Fujino M, Nishio Y, Chen J, Ito H, Takahashi K, Nakajima M, Tanaka T, Zhao L, Zhuang J, Li XK.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 479(4) ページ: 663-669
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oxidative Stress in Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: Molecular Mechanisms and Therapeutic Strategies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhao M, Zhu P, Fujino M, Zhuang J, Guo H, Sheikh I, Zhao L, Li XK.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 17(12)
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 5-aminolaevulinic acid with ferrous iron induces permanent cardiac allograft acceptance in mice via the induction of regulatory cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hou JG, Zhang Q, Fujino M, Cai SJ, Ito H, Takahashi K, Abe F, Nakajima M, Tanaka T, Xu JH, Zou HJ, Ding Q, Li Xiao K*
  • 雑誌名: J Heart Lung Transplant 巻: 34(2) 号: 2 ページ: 254-63
  • DOI: 10.1016/j.healun.2014.09.037
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Permanent acceptance of mouse cardiac allografts with CD40 siRNA to induce regulatory myeloid cells by use of a novel polysaccharide siRNA delivery system (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang Q, Ichimaru N, Higuchi S, Cai SJ, Hou JG, Fujino M, Nonomura N, Kobayashi M, Ando H, Uno A, Sakurai K, Mochizuki S, Adachi Y, Ohno N, Zou HJ, Xu JH, Li Xiao K*. Takahara S
  • 雑誌名: Gene Ther 巻: 22(3) 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/gt.2014.119
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dihydroquercetin (DHQ) ameliorated concanavalin A-induced mouse experimental fulminant hepatitis and enhanced HO-1 expression through MAPK/Nrf2 antioxidant pathway in RAW cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhao M, Guo H, Chen J, Fujino M, Ito H, Takahashi K, Abe F, Nakajima M, Tanaka T, Wang J, Huang H, Zheng S, Hei M, Li J, Huang S, Li J, Ma X, Chen Y, Zhao L, Zhuang J, Zhu P, Li XK
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol. 巻: Oct;28(2) 号: 2 ページ: 938-44
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2015.04.032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Role and Potential Therapeutic Application of Myeloid-Derived Suppressor Cells in Allo- and Autoimmunity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhang Q, Fujino M, Xu J, Li XK.
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 2015 号: 1 ページ: 421927-421927
  • DOI: 10.1155/2015/421927
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Development of new membrane fusion inhibitors against HIV-1 by “dimerization” strategy (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, X Ebihara K, Fujino M, Honda Y, Kobayakawa T, Nomura W, Tamamura H
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] 二量体化に基づいた新規抗HIV-1膜融合阻害薬の創出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上 努、海老原健人、藤野真之、本田柚奈、小早川拓也、野村 渉、玉村啓和
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] ウイルスポリメラーゼの不可逆阻害を目指した新規2'-&βセレノ核酸アナログの創製 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上 努、木村康明、新美結士、藤野真之、片倉秀雄、鈴木哲朗、児玉栄一、阿部 洋
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] Characterization of novel HIV-1 inhibitors targeting Gag-TSG101 interaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Siarot Lowela、Chutiwitoonchai Nopporn、佐藤洋隆、Chang Hao、小谷 治、横山 勝、佐藤裕徳、藤野真之、村上 勉、近藤恭光、本田香り、長田裕之、上田一樹、伊藤嘉浩、青野俊裕、児玉栄一、黒田和道、武井正美、間 陽子
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] エイズウイルス病原性における糖鎖の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 一泰、藤野真之
  • 学会等名: 第5回糖鎖免疫研究会 Glyco-immunology 2019
• [学会発表] Biological and molecular characterization of a novel anti-HIV-1 compound created by in silico design and de novo organic synthesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Fujino M, Yokoyama M, Kobayakawa T, Takeuchi H, Masuda T, Kotani O, Tamamura H, Sato H.
  • 学会等名: The 2018 Meeting on Retroviruses
  • 国際学会
• [学会発表] Astaxanthin Prevents Ischemia-Reperfusion Injury of the Steatotic Liver in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Li S, Takahara T, Fujino M Li XK, Takahara S
  • 学会等名: 27th International Congress of The Transplantation Society
  • 国際学会
• [学会発表] Protective immune responses elicited by a live-attenuated SIV vaccine required for containment of heterologous SIV infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Watanabe S, Fujino M, Okamura T, Sugimoto C
  • 学会等名: The 30th The International Workshop on Retroviral Pathogenesis
  • 国際学会
• [学会発表] HIV外皮タンパク質gp41由来ペプチドC34を基にした二価型膜融合阻害剤の創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 海老原健人, 本田柚子奈, 水口貴章, 野村 渉, 藤野真之, 村上 努, 玉村啓和
  • 学会等名: 第27回抗ウイルス療法学会学術集会
• [学会発表] Design and virological evaluation of partial peptides of HIV-1 capsid (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Murakami, Moemi Kaneko, Masayuki Fujino, Wataru Nomura, Hirokazu Tamamura
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Combination of 5-aminolevulinic acid and iron prevents skin fibrosis in murine sclerodermatous grafts-versus-host disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Chi Liu, Xue Yang, Masayuki Fujino, Hejian Zou, Xiao-Kang Li
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] iPSCs Derived Regulatory Dendritic Cells Induce Murine Cardiac Allografts Acceptance via Generating Donor-specific Regulatory T Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Cai S, Hou J, Fujino M, Ichimaru N, Nishio Y, Lu L, Takahara S, Li XK
  • 学会等名: Cutting Edge of Transplantation 2017
  • 国際学会
• [学会発表] マウス肝移植免疫寛容の誘導におけるエフェクターT細胞とMDSCの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 李 小康、森田美和、藤野真之
  • 学会等名: 第30回肝類洞壁細胞研究会学術集会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] Macrophage specific delivery of TNF-α siRNA complexed with schizophyllan inhibits fatty-induced inflammation and fibrosis in a murine NASH model (2016)
  • 著者名/発表者名: Li S, Takahara T, Fujino M, Higuchi S, Ando H, Li XK
  • 学会等名: 第30回肝類洞壁細胞研究会学術集会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-11-25
• [学会発表] Systemic Therapy of Regulatory Dendritic Cells Derived form Induced Pluripotent Stem Cells Allows Allogeneic Cardiac Grafts Acceptance (2016)
  • 著者名/発表者名: Cai S, Hou J, Fujino M, Ichimaru N, Lu L, Takahara S, Li XK
  • 学会等名: The 26th International Congress of The Transplantation Society
  • 発表場所: Honkong, China
  • 年月日: 2016-08-18
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of hydrogen saline pretreatment on mouse fatty liver ischemia-reperfusion injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Li S, Takahara T, Fujino M, Liu C, Kurokawa R, Hirano S, Sato B, Li XK
  • 学会等名: 日本分子状水素医学生物学会設立記念大会
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 2016-05-27
• [学会発表] Effects of Astaxanthin Pretreatment on Ischemia-Reperfusion Injury in Fatty Liver Model of Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Li S, Takahara T, Fujino M, Liu C, Li XK
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Systemic administration of donor-type regulatory dendritic cells derived from induced pluripotent stem cells leads to murine allogeneic cardiac grafts permanent acceptance (2015)
  • 著者名/発表者名: Cai S, Fujino M, Nishio Y, Li X-K.
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2015-11-18
• [図書] 医学のあゆみ マクロファージのすべて (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤野真之、森一泰
  • 総ページ数: 573
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社