プロテアソームとオートファジーのクロストークによる癌幹細性維持機構と治療抵抗性

• 研究課題/領域番号: 15K10140
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構大阪医療センター(臨床研究センター)
• 研究代表者: 植村 守 独立行政法人国立病院機構大阪医療センター(臨床研究センター), その他部局等, 研究員 (10528483)
• 研究分担者: 水島 恒和 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (00527707) ; 河合 賢二 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (10717599) ; 波多 豪 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (80749747)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 大腸癌 / 癌幹細胞 / 低プロテアソーム活性 / 治療抵抗性 / プロテアソーム活性 / 低酸素

研究成果の概要

プロテアソーム活性を標識するウィルスベクターを用いて、低プロテアソーム活性下の大腸癌細胞を分離し、この細胞が癌幹細胞性を持つことを明らかにした。
低プロテアソーム活性下細胞が癌幹細胞性を持つにいたった機序を解明するために、低プロテアソーム活性下において発現変化がみられる遺伝子をマイクロアレイ解析によって検索した。その結果、オートファジー関連遺伝子であるAtg9bをはじめ、複数の低酸素関連遺伝子やEID3等が低プロテアソーム活性下の大腸癌細胞において発現が亢進してることが判明した。特に、EID3発現は、大腸癌予後因子となることが分かり、腫瘍増殖や抗癌剤や放射線治療に抵抗性を示す一因となっていた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌治療において、癌幹細胞の制御が重要であり、そのためには、癌幹細胞分離や、癌幹細胞の治療抵抗性機序の解明等が重要である。本研究では、癌幹細胞を従来の表面マーカーのみではなく、癌幹細胞の細胞生物学的特徴に着目し癌幹細胞の分離を試みつつ、治療抵抗性や癌幹細胞性付与に関わる因子及び標的遺伝子を解明し、これを制御することにより、癌幹細胞の産出を抑制し癌の根治につながる新たな治療法を創出することを目標とした。
本研究では、低プロテアソーム活性が大腸癌幹細胞性と関連があり、EID3遺伝子が癌幹細胞の治療抵抗性に関連している可能性を示した。今後新たなる治療標的と成り得ると思われた。

研究成果

• [雑誌論文] Laparoscopic sigmoidectomy in a case of sigmoid colon cancer with situs inversus totalis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda Takashi、Haraguchi Naotsugu、Yamaguchi Ayumi、Uemura Mamoru、Miyake Masakazu、Miyazaki Michihiko、Ikeda Masataka、Sekimoto Mitsugu
  • 雑誌名: Asian Journal of Endoscopic Surgery 巻: 12 号: 1 ページ: 111-113
  • DOI: 10.1111/ases.12483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laparoscopic surgery using a Gigli wire saw for locally recurrent rectal cancer with concomitant intraperitoneal sacrectomy (2018)
  • 著者名/発表者名: Uemura Mamoru、Ikeda Masataka、Kawai Kenji、Nishimura Junichi、Takemasa Ichiro、Mizushima Tsunekazu、Yamamoto Hirofumi、Sekimoto Mitsugu、Doki Yuichiro、Mori Masaki
  • 雑誌名: Asian Journal of Endoscopic Surgery 巻: 11 号: 1 ページ: 83-86
  • DOI: 10.1111/ases.12407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose-Derived Stem Cells Ameliorate Experimental Murine Colitis via TSP-1-Dependent Activation of Latent TGF-β (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeyama Hiroshi、Mizushima Tsunekazu、Uemura Mamoru、Haraguchi Naotsugu、Nishimura Junichi、Hata Taishi、Matsuda Chu、Takemasa Ichiro、Ikenaga Masakazu、Murata Kohei、Yamamoto Hirofumi、Doki Yuichiro、Mori Masaki
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: 62 号: 8 ページ: 1963-1974
  • DOI: 10.1007/s10620-017-4578-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fructose-bisphosphate aldolase A is a key regulator of hypoxic adaptation in colorectal cancer cells and involved in treatment resistance and poor prognosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawai K, Uemura M, Munakata K, Takahashi H, Haraguchi N, Nishimura J, Hata T, Matsuda C, Ikenaga M, Murata K, Mizushima T, Yamamoto H, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 50 (2) 号: 2 ページ: 525-534
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer stem-like properties in colorectal cancer cells with low proteasome activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Munakata K, Uemura M, Tanaka S, Kawai K, Kitahara T, Miyo M, Kano Y, Nishikawa S, Fukusumi T, Takahashi Y, Hata T, Nishimura J, Takemasa I, Mizushima T, Ikenaga M, Kato T, Murata K, Carethers JM, Yamamoto H, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 22 号: 21 ページ: 5277-5286
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-15-1945
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcome of adrenalectomy for metastasis resulting from colorectal cancer with other metastatic sites: A report of 3 cases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uemura M, Kim HM, Ikeda M, Nishimura J, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Yamamoto H, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 12(3) 号: 3 ページ: 1649-1654
  • DOI: 10.3892/ol.2016.4897
  • 査読あり
• [雑誌論文] First-line cetuximab-based chemotherapies for patients with advanced or metastatic KRAS wild-type colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uemura M, Kim HM, Hata T, Sakata K, Okuyama M, Takemoto H, Fujii H, Fukuzaki T, Morita T, Hata T, Takemasa I, Satoh T, Mizushima T, Doki Y, Mori M; Multi-Center Clinical Study Group of Osaka, Colorectal Cancer Treatment Group (MCSGO)..
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 5(2) 号: 2 ページ: 375-379
  • DOI: 10.3892/mco.2016.938
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-Regulation of microRNA-132 is Associated with Poor Prognosis of Colorectal Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mokutani Y, Uemura M, Munakata K, Okuzaki D, Haraguchi N, Takahashi H, Nishimura J, Hata T, Murata K, Takemasa I, Mizushima T, Doki Y, Mori M, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 23 (5) 号: S5 ページ: 599-608
  • DOI: 10.1245/s10434-016-5133-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] (18)F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography ((18)F-FDG PET) for the early detection of response to neoadjuvant chemotherapy for locally advanced rectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura J, Hasegawa J, Ogawa Y, Miwa H, Uemura M, Haraguchi N, Hata T, Yamamoto H, Takemasa I, Mizushima T, Nezu R, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 46(10) 号: 10 ページ: 1152-1158
  • DOI: 10.1007/s00595-015-1297-x
• [雑誌論文] Sarcopenia is associated with severe postoperative complications in elderly gastric cancer patients undergoing gastrectomy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Y, Yamamoto K, Hirao M, Nishikawa K, Nagatsuma Y, Nakayama T, Tanikawa S, Maeda S, Uemura M, Miyake M, Hama N, Miyamoto A, Ikeda M, Nakamori S, Sekimoto M, Fujitani K, Tsujinaka T.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 19(3) 号: 3 ページ: 986-993
  • DOI: 10.1007/s10120-015-0546-4
  • NAID: 40020881998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gasless transumbilical laparoscopic-assisted appendectomy as a safe and cost-effective alternative surgical procedure for mild acute appendicitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Munakata K, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 46(3) 号: 3 ページ: 319-25
  • DOI: 10.1007/s00595-015-1177-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-incision laparoscopic surgery for stricturing and penetrating Crohn's disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizushima T, Nakajima K, Takeyama H, Naito A, Osawa H, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: Single-incision laparoscopic surgery for stricturing and penetrating Crohn's disease. 巻: 46(2) 号: 2 ページ: 203-8
  • DOI: 10.1007/s00595-015-1145-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of carbonic anhydrase 9 expressing cells in human intestinal crypt base (2015)
  • 著者名/発表者名: H Takahashi, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 48 号: 1 ページ: 115-122
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3260
  • 査読あり
• [雑誌論文] A clinical trial of autologous adipose‑derived regenerative cell transplantation for a postoperative enterocutaneous fistula (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizushima T
  • 雑誌名: Surg Today 巻: In press 号: 7 ページ: 835-842
  • DOI: 10.1007/s00595-015-1246-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Cancer Reprogramming Method Using MicroRNAs as a Novel Therapeutic Approach against Colon Cancer : Research for Reprogramming of Cancer Cells by MicroRNAs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki S, Yamamoto H, Miyoshi N, Wu X, Ogawa H, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 3 ページ: 1394-401
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-29b is a Novel Prognostic Marker in Colorectal Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Yamamoto H, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 3 号: S3 ページ: 1410-8
  • DOI: 10.1245/s10434-014-4255-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel single-stapling technique for colorectal anastomosis: a pre-ligation single-stapling technique (L-SST) in a porcine model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeyama H, Yamamoto H, Hata T, Takahashi Y, Ohtsuka M, Nonaka R, Inoue A, Naito A, Matsumura T, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: Surg Endosc 巻: 29(8) 号: 8 ページ: 2371-6
  • DOI: 10.1007/s00464-014-3960-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] A glucose carbonate apatite complex exhibits in vitro and in vivo anti-tumour effects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Yamamoto, Xin Wu, Hiroyuki Nakanishi, Yuki Yamamoto, Mamoru Uemura, Taishi Hata, Junichi Nishimura, Ichiro Takemasa, Tsunekazu Mizushima, Jun-Ichi Sasaki, Satoshi Imazato, Nariaki Matsuura, Yuichiro Doki & Masaki Mori.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: January 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/srep07742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RFPL4A increases the G1 population and decreases sensitivity to chemotherapy in human colorectal cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naito et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 10 ページ: 6326-6337
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.614859
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Surgical Management of Perforated Gastrointestinal Lymphoproliferative Disorder After Heart Transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hideki Osawa, Mamoru Uemura, et al.
  • 雑誌名: Int Surg 巻: 100(2) 号: 2 ページ: 358-64
  • DOI: 10.9738/intsurg-d-13-00270.1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innovative Delivery of siRNA to Solid Tumors by Super Carbonate Apatite. (2015)
  • 著者名/発表者名: Xin Wu, Hirofumi Yamamoto, Hiroyuki Nakanishi, Yuki Yamamoto, Akira Inoue, Mitsuyoshi Tei, Hajime Hirose, Mamoru Uemura, Junichi Nishimura, Taishi Hata, Ichiro Takemasa, Tsunekazu Mizushima, Sharif Hossain, Toshihiro Akaike, Nariaki Matsuura, Yuichiro Doki, Masaki Mori.
  • 雑誌名: Plos One 巻: March 号: 3 ページ: 1-21
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0116022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Concurrent Targeting of KRAS and AKT by MiR-4689 Is a Novel Treatment Against Mutant KRAS Colorectal Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiraki M, Nishimura J, Takahashi H, Wu X, Takahashi Y, Miyo M, Nishida N, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids 巻: 10(4)
  • NAID: 130005161476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative Chemoradiation Followed by Extensive Pelvic Surgery Improved the Outcome of Posterior Invasive Locally Recurrent Rectal Cancer without Deteriorating Surgical Morbidities: A Retrospective, Single-Institution Analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa H, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 22(13) 号: 13 ページ: 4325-34
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4452-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-center Clinical Study Group of Osaka, Colorectal Cancer Treatment Group (MCSGO). Combination antiemetic therapy with aprepitant/fosaprepitant in patients with colorectal cancer receiving oxaliplatin-based chemotherapy (SENRI trial): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimura J, Satoh T, Fukunaga M, Takemoto H, Nakata K, Ide Y, Fukuzaki T, Kudo T, Miyake Y, Yasui M, Morita S, Sakai D, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 51(10) 号: 10 ページ: 1274-82
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2015.03.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized phase II study of S-1 dosing schedule for resected colorectal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuda C, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 15 号: 1 ページ: 452-452
  • DOI: 10.1186/s12885-015-1476-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelet Activation Markers Are Associated with Crohn's Disease Activity in Patients with Low C-Reactive Protein. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeyama H, Mizushima T, Iijima H, Shinzaki S, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci 巻: 60(11) 号: 11 ページ: 3418-23
  • DOI: 10.1007/s10620-015-3745-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating miR-103 and miR-720 as novel serum biomarkers for patients with colorectal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nonaka R, Miyake Y, Hata T, Kagawa Y, Kato T, Osawa H, Nishimura J, Ikenaga M, Murata K, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 47(3) 号: 3 ページ: 1097-102
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of particle beam radiotherapy on locally recurrent rectal cancer: Three case reports. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mokutani Y, Yamamoto H, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 3(4) ページ: 765-769
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-site laparoscopic colectomy for rectosigmoid cancer with middle aortic syndrome: report of a case. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamai K, Takemasa I, Uemura M, et al.
  • 雑誌名: Surg Case Rep 巻: 1 (1) ページ: 53-53
  • 査読あり
• [学会発表] 「それぞれの癌」診断・治療の現状と展望 直腸癌 直腸癌局所再発の治療戦略( (2017)
  • 著者名/発表者名: 関本 貢嗣, 加藤 健志, 三宅 正和, 植村 守, 中森 正二, 平尾 素宏, 宮本 敦史, 西川 和宏, 濱 直樹, 前田 栄, 浜川 卓也, 池田 正孝
  • 学会等名: 第55回 日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 術後短期抗凝固薬の大腸癌術後予後に与える影響の検討 傾向スコアを用いた解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田 正孝, 山岡 雄祐, 村上 弘大, 植村 守, 三宅 正和, 宮本 敦史, 宮崎 道彦, 平尾 素宏, 中森 正二, 関本 貢嗣
  • 学会等名: 第72回 日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 大腸癌における新規予後因子ALDOAの追加検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河合 賢二, 植村 守, 高橋 秀和, 原口 直紹, 西村 潤一, 畑 泰司, 松田 宙, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 第117回 日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌における予後因子ALDOAの機能に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河合 賢二, 植村 守, 高橋 秀和, 原口 直紹, 西村 潤一, 畑 泰司, 松田 宙, 水島 恒和, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 大腸肛門病学会
  • 発表場所: 三重
  • 年月日: 2016-11-18
• [学会発表] 大腸癌における新規予後因子ALDOAの検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河合 賢二, 植村 守, 高橋 秀和, 原口 直紹, 西村 潤一, 畑 泰司, 松田 宙, 水島 恒和, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 日本癌治療学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-20
• [学会発表] 大腸癌における新規予後因子ALDOAの検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河合 賢二, 植村 守, 高橋 秀和, 原口 直紹, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 日本外科学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] miR-132の大腸癌肝転移における発現と臨床的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 杢谷 友香子, 山本 浩文, 浜部 敦史, 植村 守, 原口 直紹, 高橋 秀和, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 日本外科学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-04-14
• [学会発表] 大腸癌肝転移におけるmiR-132の発現と臨床的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 杢谷 友香子, 植村 守, 宗方 幸二, 原口 直紹, 高橋 秀和, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 日本癌治療学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] 大腸癌先進部でのHexokinase 2とリン酸化型pyruvate dehydrogenase E1αの発現強度を複合解析することで予後不良群を鋭敏に予測できる (2015)
  • 著者名/発表者名: 浜部 敦史, 山本 浩文, 今野 雅允, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 西田 尚弘, 川本 弘一, 小関 準, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始
  • 学会等名: 日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-07
• [学会発表] 大腸癌における低プロテアソーム活性細胞の治療抵抗性に対するメカニズムの検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宗方 幸二, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-07
• [学会発表] 大腸癌の予後に寄与するメチル化異常に関わる遺伝子の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松村 多恵三森 功士, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
  • 学会等名: 日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-07
• [学会発表] 大腸癌皮下腫瘍モデルにおける、microRNAを用いた癌リプログラミング療法の有用性の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小川 久貴, 呉 シン, 今野 雅充, 西田 尚弘, 川本 弘一, 野田 幸蔵, 植村 守, 西村 潤一, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 石井 秀始
  • 学会等名: 日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-07
• [学会発表] microRNA-4689によるKRASとAKTの多分子制御が、KRAS変異型大腸癌に対する新規治療法と成り得る (2015)
  • 著者名/発表者名: 平木 将之, 西村 潤一, 高橋 秀和, 呉 しん, 高橋 佑典, 西田 尚弘, 植村 守, 畑 泰司, 竹政 伊知朗, 水島 恒和, 土岐 祐一郎, 森 正樹, 山本 浩文
  • 学会等名: 日本分子腫瘍マーカー研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-07
• [学会発表] ^proteasomeactivityandcancersternnessincolorectalcancer (2015)
  • 著者名/発表者名: MamoruUemura. KojiMunakata. JunichiNishimura, TaishiHata, Ichiro Takemasa, Tsunekazu Mizushima, HirofumiYamamoto, YuichiroDoki, MasakiMori.
  • 学会等名: AACR annual meeting
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 2015-04-20
  • 国際学会