上皮間葉系移行に関わる標的分子の血中モニタリングと転移・浸潤メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 15K10147
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 辻仲 眞康 自治医科大学, 医学部, 講師 (10338923)
• 研究分担者: 鈴木 浩一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70332369) ; 力山 敏樹 自治医科大学, 医学部, 教授 (80343060)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 上皮間葉系移行 / 大腸がん / 転移 / VEGF / Liquid Biopsy / VFGF / VFGFリガンド / 大腸癌 / 転移のメカニズム / 腫瘍内不均一性

研究成果の概要

上皮細胞が間葉系様細胞に変化する現象、上皮間葉系移行が癌の転移のメカニズムとして注目されていますが、ヒト臨床検体では証明されていません。その理由として腫瘍内不均一性に起因する遺伝子発現の偏在が考えられます。そこで、臨床検体を用いて癌先進部の遺伝子発現を中心部の発現で補正した遺伝子発現比を算出し、転移の有無で比較したところ、転移に関わる473遺伝子を同定し、adhesion、WntやVEGF等の上皮間葉系移行を促進する伝達経路を捉えました。すなわち転移を有する癌では、これらのシグナルが先進部で広く活性化し、その中でもVEGFAが高発現している約20％の大腸癌は極めて高い再発・転移を示しました。

研究成果

• [雑誌論文] Monitoring circulating tumor DNA revealed dynamic changes in KRAS status in patients with metastatic colorectal (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuji Takayama, Koichi Suzuki, Yuta Muto, Kosuke Ichida, Taro Fukui, Nao Kakizawa, Hideki Ishikawa, Fumiaki Watanabe, Fumi Hasegawa, Masaaki Saito, Shingo Tsujinaka, Kazushige Futsuhara, Yasuyuki Miyakura, Hiroshi Noda, Fumio Konishi, Toshiki Rikiyama
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 36 ページ: 24398-24413
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25309
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methylation-Sensitive Amplification Length Polymorphism (MS-AFLP) Microarrays for Epigenetic Analysis of Human Genomes (2018)
  • 著者名/発表者名: Alonso Sergio、Suzuki Koichi、Yamamoto Fumiichiro、Perucho Manuel
  • 雑誌名: Methods in molecular biology 巻: 1766 ページ: 137-156
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7768-0_8
  • ISBN: 9781493977673, 9781493977680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of satellite alpha transcripts leads to chromosomal instability via segregation errors at specific chromosomes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichida K, Suzuki K, Fukui T, Takayama Y, Kakizawa N, Watanabe F, Ishikawa H, Muto Y, Kato T, Saito M, Futsuhara K, Miyakura Y, Noda H, Ohmori T, Konishi F, Rikiyama T.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: - ページ: 1685-1693
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A High Abdominal Aortic Calcification Score on CT is a Risk Factor for Postoperative Pancreatic Fistula in Elderly Patients Undergoing Pancreaticoduodenectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa Nao、Noda Hiroshi、Watanabe Fumiaki、Ichida Kosuke、Suzuki Koichi、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: World Journal of Surgery 巻: 42 号: 4 ページ: 1129-1137
  • DOI: 10.1007/s00268-017-4240-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] En bloc pancreaticoduodenectomy and right hemicolectomy for locally advanced right-sided colon cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneda Yuji、Noda Hiroshi、Endo Yuhei、Kakizawa Nao、Ichida Kosuke、Watanabe Fumiaki、Kato Takaharu、Miyakura Yasuyuki、Suzuki Koichi、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: World Journal of Gastrointestinal Oncology 巻: 9 号: 9 ページ: 372-372
  • DOI: 10.4251/wjgo.v9.i9.372
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of the Difference in the Size of Liver Tumors in the Management of Patients with Colorectal Liver Metastases (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichida Kosuke、Suzuki Koichi、Fukui Taro、Takayama Yuji、Kakizawa Nao、Muto Yuta、Kato Takaharu、Hasegawa Fumi、Watanabe Fumiaki、Kaneda Yuji、Kikugawa Rina、Saito Masaaki、Tsujinaka Shingo、Futsuhara Kazushige、Miyakura Yasuyuki、Noda Hiroshi、Kiyozaki Hirokazu、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Genetic Medicine 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.4172/1747-0862.1000254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morphological response contributes to patient selection for rescue liver resection in chemotherapy patients with initially un-resectable colorectal liver metastasis (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Koichi、Muto Yuta、Ichida Kosuke、Fukui Taro、Takayama Yuji、Kakizawa Nao、Kato Takaharu、Hasegawa Fumi、Watanabe Fumiaki、Kaneda Yuji、Kikukawa Rina、Saito Masaaki、Tsujinaka Shingo、Futsuhara Kazushige、Takata Osamu、Noda Hiroshi、Miyakura Yasuyuki、Kiyozaki Hirokazu、Konishi Fumio、Rikiyama Toshiki
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 14 号: 2 ページ: 1491-1499
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6338
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heterogeneous expression of zinc-finger E-box-binding homeobox 1 plays a pivotal role in metastasis via regulation of miR-200c in epithelial-mesenchymal transition (2016)
  • 著者名/発表者名: Muto Y, Suzuki K, Kato T, Tsujinaka S, Ichida K, Takayama Y, Fukui T, Kakizawa N, Watanabe F, Saito M, Futsuhara K, Noda H, Miyakura Y, Konishi F and Rikiyama
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 49(3) 号: 3 ページ: 1057-1067
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3583
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] The clinical significance of KRAS monitoring in tumor tissues and blood of patients with pancreatic tumor (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe F, Suzuki K, Ichida K, Takayama Y, Fukui T, Kakizawa N, Rikiyama T
  • 学会等名: Gastrointestinal Cancers Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Appearance of KRAS mutated circulating tumor DNA during various treatments for metastatic colorectal cancer patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayama Y, Suzuki K, Ichida K, Fukui T, Kakizawa N, Watanabe F, Hasegawa F, Tsujinaka S, Miyakura Y, Noda H, Rikiyama T
  • 学会等名: Exosomes and Liquid Biopsies ASIA
  • 国際学会
• [学会発表] Liquid Biopsyによるがん診療のパラダイムシフト (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木浩一、高山裕司、渡部文昭、市田晃佑、福井太郎、柿澤奈緒、齊藤正昭、辻仲眞康、蓬原一茂、宮倉安幸、力山敏樹
  • 学会等名: 第26回日本癌病態治療研究会
• [学会発表] セントロメア領域の脱メチル化は、染色体不安定性を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 齊藤正昭、鈴木浩一、市田晃佑、高橋洵、石岡大輔、小櫃保、清崎浩一、力山敏樹
  • 学会等名: 第89回日本胃癌学会総会
• [学会発表] 乳癌両側発生、多臓重複器発生に関わる染色体分配の異常とSatellite alpha transcripts (2017)
  • 著者名/発表者名: 蓬原一茂、柿澤奈緒、鈴木浩一、齊藤正昭、市田晃佑、佐藤あい、吉沢あゆは、野口友里、尾本きよか、力山敏樹
  • 学会等名: 第25回乳癌学会学術集会
• [学会発表] 膵腫瘍性病変における組織と血中のKrasモニタリングの臨床的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡部文昭、鈴木浩一、遠藤裕平、市田晃佑、福井太郎、柿澤奈緒、兼田裕司、野田弘志、力山敏樹
  • 学会等名: 第117回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 乳癌においてSatellite alpha transcript過剰発現が惹起する染色体不安定性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市田晃佑、鈴木浩一、福井太郎、高山裕司、柿澤奈緒、渡部文昭、石川英樹、齊藤正昭、武藤雄太、加藤高晴、蓬原一茂、力山敏樹
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Specific chromosomes were impaired by overexpression of Satellite alpha transcript in breast cancer patients (2017)
  • 著者名/発表者名: 市田晃佑、鈴木浩一、高山裕司、福井太郎、渡部文昭、柿澤奈緒、石川英樹、加藤高晴、齊藤正昭、力山敏樹
  • 学会等名: 第16回自治医科大学シンポジウム
• [学会発表] 治療中の転移性大腸癌患者におけるKRAS変異型血中遊離DNA出現パターンの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高山裕司、鈴木浩一、市田晃佑、福井太郎、渡部文昭、菊川利奈、長谷川芙美、辻仲眞康、宮倉安幸、野田弘志、小西文雄、力山敏樹
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Appearance and characteristic of KRAS mutated circulating tumor DNA in patients with metastatic colorectal cancer during various treatments (2017)
  • 著者名/発表者名: 高山裕司
  • 学会等名: 第16回自治医科大学シンポジウム
• [学会発表] 大腸癌臨床検体における遺伝子発現ポロファイルの腫瘍内不均一性と上皮間葉移行の関係 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武藤雄太、鈴木浩一、市田晃佑、髙山裕司、福井太郎、齊藤正昭、柿澤奈緒、渡部文昭、辻仲眞康、宮倉安幸、小西文雄、力山敏樹
  • 学会等名: 第26回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] The expressions of ZEB1 and miR-200 in invasive front are predictive markers for metastasis in colorectal cancer: Intratumor heterogeneity of epithelial-mesenchymal transition (2015)
  • 著者名/発表者名: 武藤雄太
  • 学会等名: 第14回自治医科大学シンポジウム
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 2015-09-03
• [学会発表] 腫瘍内不均一性を考慮した大腸癌の上皮間葉移行の検討および血中マイクロRNAと転移の関係 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武藤雄太、鈴木浩一、市田晃佑、髙山裕司、福井太郎、齊藤正昭、辻仲眞康、宮倉安幸、小西文雄、力山敏樹
  • 学会等名: 第70回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2015-07-15
• [学会発表] 上皮間葉移行に関わる遺伝子の腫瘍内不均一性の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武藤雄太、鈴木浩一、市田晃佑、髙山裕司、福井太郎、長谷川芙美、田中宏幸、辻仲眞康、宮倉安幸、力山敏樹
  • 学会等名: 第24回癌病態治療研究会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 2015-06-25
• [学会発表] 腫瘍内不均一性を考慮した大腸癌臨床検体における上皮間葉移行の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武藤雄太、鈴木浩一、市田晃佑、髙山裕司、福井太郎、小西文雄、力山敏樹
  • 学会等名: 第115階日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-16