細胞内シグナル伝達に着目した肝再生制御機構の解明と腫瘍細胞増殖制御への応用

• 研究課題/領域番号: 15K10163
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 丸橋 繁 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (20362725)
• 研究分担者: 和田 浩志 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 消化器外科 副部長 (00572554) ; 浅岡 忠史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60528470)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肝再生 / シグナル伝達 / リン酸化 / コンディショナルノックアウトマウス / サイトカイン / 腫瘍増殖制御

研究成果の概要

マウス70%肝切除モデルを用い、サイトカイン経路(IL-6、HGF)を選択的に遮断した結果、2剤投与群では対照群に比べ有意に再生が抑制されていた（p=0.028）。また、リン酸化アレイで、特徴的な分子M2を同定した。この分子は、2剤投与群では相乗効果的に活性化抑制がみられ、肝再生におけるRegulation moleculeである可能性が示唆された。
本研究で、IL-6、HGFの両方を抑制した肝再生モデルでは、優位に肝再生を抑制し、シグナル伝達経路の解析から、特徴的ないくつかの分子が同定された。特にＭ2は、肝再生制御における重要な役割を果たしている可能性が有り、今後の発展的研究が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝再生の制御が可能となれば、肝障害や肝不全さらには肝腫瘍の増殖制御にも関わり大変意義深い。一方で、他の臓器腫瘍では、様々な分子標的薬の有効性が示されている一方で、肝細胞癌や肝内胆管癌といった肝腫瘍においては、ほとんど有効性のある薬剤が登場していない。これは、肝再生や腫瘍増殖において、肝細胞特有の増殖メカニズムが働いていると考えられる。
今回の研究で、肝再生に関連する複数のサイトカインのシグナル伝達が相互に影響し合う事が見出された。今後、関連分子を中心にそのメカニズムを解明することで、有効な臨床応用が期待される。