テストステロンによる虚血性心脈管障害の増悪機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K10644
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 金城学院大学 (2018); 琉球大学 (2015-2017)
• 研究代表者: 坂梨 まゆ子 金城学院大学, 薬学部, 准教授 (80363662)
• 研究分担者: 松崎 俊博 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50244330) ; 筒井 正人 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70309962)
• 研究協力者: 野口 克彦 ; 谷本 昭英
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 一酸化窒素 / テストステロン / 心筋梗塞 / 一酸化窒素合成酵素 / 虚血性心疾患 / 虚血性心血管疾患

研究成果の概要

テストステロンは、心血管保護作用を有することが知られているが、近年、虚血性心疾患を増悪するという臨床報告が相次いでいる。この機序の解明のため、我々は生体内の一酸化窒素合成酵素を完全欠損した心筋梗塞発症モデルマウスを用いた実験を行い、テストステロンが、血管収縮増強を介して血圧を上昇させ、糖や脂質の代謝を促進するアディポネクチンを減少させ、血中脂質や血糖値を増加させることにより、心筋梗塞を伴う死亡を招くことを見出した。本研究により、テストステロンによる虚血性心疾患の増悪作用には、生体内の一酸化窒素量の低下が一つの要因となる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

男性においてテストステロンは、生体内の量的低下が動脈硬化やそれに続く虚血性心疾患を惹起すると考えられており、疾患発症の予防としてテストステロン補充療法に対する期待が寄せられている。しかし、本研究により生体内の一酸化窒素量が減少した状況下においては、テストステロンは心血管傷害作用により、虚血性心血管疾患を増悪化することが示唆された。本研究の成果は、内皮機能の低下などにより一酸化窒素量の減少が予測される高齢男性や、内皮傷害が疑われる男性患者に対して、テストステロン補充療法を行うべきでないという根拠となる点において、大きな学術的意義があると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Long-term dietary nitrite and nitrate deficiency causes the metabolic syndrome, endothelial dysfunction and cardiovascular death in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kina-Tanada M, Sakanashi M, Tanimoto A, Kaname T, Matsuzaki T, Noguchi K, Uchida T, Nakasone J, Kozuka C, Ishida M, Kubota H, Taira Y, Totsuka Y, Kina SI, Sunakawa H, Omura J, Satoh K, Shimokawa H, Yanagihara N, Maeda S, Ohya Y, Matsushita M, Masuzaki H, Arasaki A, Tsutsui M.
  • 雑誌名: Diabetologia. 巻: 60 号: 6 ページ: 1138-1152
  • DOI: 10.1007/s00125-017-4259-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Sex Difference of Cardiovascular Death in the 2/3 Nephrectomized-Nitric Oxide Synthases Deficient Mice: Involvement of Androgen (2018)
  • 著者名/発表者名: Mayuko Sakanashi, Yuji Taira, Toshihiro Matsuzaki, Junko Nakasone, Haruaki Kubota, Katsuhiko Noguchi, Masato Tsutsui
  • 学会等名: 18th World congress of basic and clinical pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 低NO2-/NO3-食の長期的な摂取はメタボリックシンドロームを惹起する (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂梨まゆ子、喜名美香、野口克彦、松崎俊彦、仲宗根淳子、平良雄司、久保田陽秋、戸塚裕一、筒井正人
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-27
• [学会発表] Pathogenetic roles of the exogenous NO production system in metabolic syndrome, endothelial dysfunction, and cardiovascular death in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Masato Tsutsui, Mika Kina, Mayuko Sakanashi, Akira Arasaki
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会
  • 発表場所: 長崎新聞文化ホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 2/3 腎摘 NO 合成酵素完全欠損マウスの突然死における性差 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂梨まゆ子、平良雄司、内田太郎、松﨑俊博、野口克彦、仲宗根淳子、下川 宏明、筒井正人
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 琉球大学医学部臨床講義棟（沖縄県西原町）
  • 年月日: 2017-02-10
• [学会発表] 脳梗塞における NO 合成酵素の有害な作用:性差およびテストステロンの関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保田陽秋、野口克彦、坂梨まゆ子、松﨑俊博、仲宗根淳子、 下川宏明、須加原一博、垣花学、筒井正人
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 琉球大学医学部臨床講義棟（沖縄県西原町）
  • 年月日: 2017-02-10
• [学会発表] Sex Difference in Sudden Death of 2/3 Nephrectomized Triple Nitric Oxide Synthases-Deficient Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Sakanashi M, Taira Y, Matsuzaki T, Noguchi K, Nakasone J, Ohya Y, Shimokawa H
  • 学会等名: The 8th Congress of the International Society for Gender Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] 2/3腎摘NO合成酵素完全欠損マウスの突然死における性差 (2017)
  • 著者名/発表者名: 筒井正人、坂梨まゆ子、平良雄司、内田太郎、松崎俊博、野口克彦、仲宗根淳子、下川宏明
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
• [学会発表] Deleterious effect of all nitric oxide synthases in cerebral infarction in male mice: involvements of sex difference and testosterone. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsutsui M, Kubota H, Noguchi K, Matsuzaki T, Sakanashi M, Nakasone J, Shimokawa H, Ohya Y, Sugahara K, Kakinohana M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会