子宮内膜症のエストロゲン関連受容体を介した増殖機構解明と新規分子標的治療の提案

• 研究課題/領域番号: 15K10681
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 北脇 城 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00204925)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2015年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 子宮内膜症 / エストロゲン関連受容体 / GPER1 / アグリコン型イソフラボン

研究成果の概要

子宮内膜症はestrogen依存性疾患の１つであり、その組織では古典的なestrogen 受容体(ER)αの発現よりもERβの発現量の方が高く、さらにestrogen-related receptor(ERR)α、β、γ、細胞膜貫通型受容体GPER1の発現がある。
本研究では、子宮内膜症由来初代培養細胞系とマウス子宮内膜症モデルを用い、GPER1アゴニストであるG1が非ゲノミック作用によってアポトーシスを誘導することを明らかにした。さらに、弱いエストロゲン作用を持つアグリコン型イソフラボンが、ERβ-NFκB経路を介して細胞および嚢胞の増殖を抑制し、炎症因子を阻害することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Decrease in neuronal spine density in the postpartum period in the amygdala and bed nucleus of the stria terminalis in rat (2017)
  • 著者名/発表者名: S Matsuo, KI Matsuda, K Takanami, T Mori, M Tanaka, M Kawata, J Kitawaki
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 641 ページ: 21-25
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.01.040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased ipsilateral uterine artery vascular resistance in women with ovarian endometrioma (2017)
  • 著者名/発表者名: Waratani Miyoko、Mori Taisuke、Ito Fumitake、Tanaka Yukiko、Koshiba Akemi、Takahata Akiko、Kitawaki Jo
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 43 号: 4 ページ: 736-743
  • DOI: 10.1111/jog.13266
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormal lipid/lipoprotein metabolism and high plasma testosterone levels in male but not female aromatase-knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Amano A, Kondo Y, Noda Y, Ohta M, Kawanishi N, Machida S, Mitsuhashi K, Senmaru T, Fukui M, Takaoka O, Mori T, Kitawaki J, Ono M, Saibara T, Obayashi H, Ishigami A.
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: - ページ: 47-58
  • DOI: 10.1016/j.abb.2017.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exacerbation of Endometriosis Due To Regulatory T-Cell Dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yukiko、Mori Taisuke、Ito Fumitake、Koshiba Akemi、Takaoka Osamu、Kataoka Hisashi、Maeda Eiko、Okimura Hiroyuki、Mori Takahide、Kitawaki Jo
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 102 号: 9 ページ: 3206-3217
  • DOI: 10.1210/jc.2017-00052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enlarged uterine corpus volume in women with endometriosis: Assessment using three-dimensional reconstruction of pelvic magnetic resonance images. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koshiba A, Mori T, Ito F, Tanaka Y, Takaoka O, Takahata A, Kitawaki J.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 43 号: 1 ページ: 157-163
  • DOI: 10.1111/jog.13153
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular detection of intrauterine microbial colonization in women with endometriosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Khan KN, Fujishita A, Masumoto H, Muto H, Kitajima M, Masuzaki H, Kitawaki J
  • 雑誌名: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 巻: 199 ページ: 69-75
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.01.040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-tumor effect of estrogen-related receptor alpha knockdown on uterine endometrial cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushima H, Mori T, Ito F, Yamamoto T, Akiyama M, Kokabu T, Yoriki K, Umemura S, Akashi K, Kitawaki J.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 3 号: 23 ページ: 3-3
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9151
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biological differences between functionalis and basalis endometria in women with and without adenomyosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Khan KN, Fujishita A, Kitajima M, Masuzaki H, Nakashima M, Kitawaki J.
  • 雑誌名: Eur J Obstet GYnecol REprod Biol 巻: in press ページ: 49-55
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.05.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of low-dose combined drospirenone-ethinylestradiol on perimenstrual symptoms experienced by women with endometriosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Mori T, Ito F, Koshiba A, Kusuki I, Kitawaki J
  • 雑誌名: Int J Gynaecol Obstet 巻: 135 号: 2 ページ: 135-139
  • DOI: 10.1016/j.ijgo.2016.05.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of AF-6/afadin induces cell invasion, suppresses the formation of glandular structures and might be a predictive marker of resistance to chemotherapy in endometrial cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Mori T, Sawada M, Matsuhima H, Ito F, Akiyama M, Kitawaki J
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: in press 号: 1 ページ: 275-284
  • DOI: 10.1186/s12885-015-1286-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] G protein-coupled estrogen receptor 1 agonist G-1 induces cell cycle arrest in the mitotic phase, leading to apoptosis in endometriosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Ito F, Matsushima H, Takaoka O, Tanaka Y, Koshiba A, Kusuki I, Kitawaki J
  • 雑誌名: Fertility and Sterility 巻: in press 号: 5 ページ: 1228-1235
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2015.01.026
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dienogest reduces HSD17β1 expression and activity in endometriosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Ito F, Matsushima H, Takaoka O, Koshiba A, Tanaka Y, Kusuki I, Kitawaki J
  • 雑誌名: J Endocrinol 巻: 225 号: 2 ページ: 69-76
  • DOI: 10.1530/joe-15-0052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Daidzein-rich isoflavone aglycones inhibit proliferation of human endometriotic stromal cells and in a mouse endometriosis model (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaoka O, Mori T, Ito F, Koshiba A, Tanaka Y, Kataoka H, Kusuki I, Kitawaki J
  • 学会等名: 69th Annual Congress of Japan Society of Obstetrics and Gynecology
• [学会発表] Molecular detection of intrauterine microbial colonization in women with endometriosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Khan K, Fujishita A, Kitajima M, Masuzaki H, Kitawaki J
  • 学会等名: 69th Annual Congress of Japan Society of Obstetrics and Gynecology
• [学会発表] Role of bacterial contamination in endometriosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Khan KN, Fujishita T, Kitajima M, Hiraki K, Nakashima M, Kitawaki J
  • 学会等名: 13th World Congress on Endometriosis
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular detection of intrauterine microbial colonization in women with endometriosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Khan KN, Fujishita T, Masumoto H, Muto H, Kitawaki J
  • 学会等名: 13th World Congress on Endometriosis
  • 国際学会
• [学会発表] Biological differences between functionalis and basalis endometria in women with and without adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Okimura H, Khan KN, Fujishita A, Kitawaki J
  • 学会等名: 13th World Congress on Endometriosis
  • 国際学会
• [学会発表] Enlarged uterine corpus volume in women with endometriosis: assessment using three-dimensional reconstruction of pelvic magnetic resonance images (2017)
  • 著者名/発表者名: 13th World Congress on Endometriosis
  • 学会等名: 13th World Congress on Endometriosis
  • 国際学会
• [学会発表] Cystectomy of endometrioma, resection of DIE, and dienogest medication immediately after recurrence reduce repeat surgeries of endometrioma (2017)
  • 著者名/発表者名: Koshiba A, Kusuki I, Okimura H, Kataoka H, Takaoka O, Kokabu T, Ito F, Matsushima H, Kitawaki J
  • 学会等名: 18th Annual Congress of the Asia Pacific Association for Gynecologic Endoscopy and Minimally Invasive Therapy (APAGE 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Laparoscopically treated endometrioid adenocarcinoma arising in diaphragmatic endometriosis: a case report (2017)
  • 著者名/発表者名: Okimura H Tatsumi H, Suguru Yamashita, Kokabu T, Ito F, Matsushima H, Kusuki I, Kitawaki J
  • 学会等名: 18th Annual Congress of the Asia Pacific Association for Gynecologic Endoscopy and Minimally Invasive Therapy (APAGE 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Endometriosis in women’s health care (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitawaki J
  • 学会等名: The 8th Globe Conference of Chronic Pelvic Pain and Endometriosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 子宮内膜症女性の生涯にわたるヘルスケア～新たなLEPレジメンの位置づけをふまえて～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 北脇 城
  • 学会等名: 東京産婦人科医会多摩ブロック学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] OC・LEPの近未来～今私たちができること～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 北脇 城
  • 学会等名: 第40回日本産婦人科医会性教育セミナー全国大会
  • 招待講演
• [学会発表] 女性医学からみる子宮内膜症:学会賞受賞講演 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北脇 城
  • 学会等名: 第32回日本女性医学学会
  • 招待講演
• [学会発表] 月経困難症～軽視できない思春期の子宮内膜症発症リスク～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 北脇 城
  • 学会等名: 第27回臨床内分泌代謝Update
  • 招待講演
• [学会発表] Exacerbation of endometriosis by dysfunction of regulatory T cells in mouse and human (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Mori T, Akiyama K, Kataoka H, Takaoka O, Koshiba A, Ito F, Kusuki I, Iwasaku K, Mori T, Kitawaki J
  • 学会等名: 68th Annual Congress of Japan Society of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] Enlarged uterine corpus volume in women with endometriosis: assessment using three-dimensional reconstruction of pelvic magnetic resonance images (2016)
  • 著者名/発表者名: Koshiba A, Mori T, Ito F, Tanaka Y, Takaoka O, Kusuki I, Iwasaku K, Kitawaki J
  • 学会等名: 68th Annual Congress of Japan Society of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of Epithelial-Mesenchymal Transition in Human Adenomyosis: role of hepatocyte growth factor and estrogen (2016)
  • 著者名/発表者名: Khan K, Fujishita A, Kitajima M, Masuzaki H, Kitawaki J
  • 学会等名: 68th Annual Congress of Japan Society of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] Perinatal effects of hormonal change on neuronal morphology and expression of estrogen receptor α in the amygdala of female Wistar rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuo S, Mori T, Ito F, Iwasaku K, Kitawaki J
  • 学会等名: 68th Annual Congress of Japan Society of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] Estrogen-related receptor alpha promotes angiogenesis and proliferation in uterine endometrial cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushima H, Mori T, Ito F, Umemura S, Sasamoto K, Kokabu T, Akashi K, Sawada M, Tatsumi T, Kuroboshi H, Kitawaki J
  • 学会等名: 68th Annual Congress of Japan Society of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-04-22
  • 国際学会
• [学会発表] ジエノゲストは子宮内膜症においてアロマターゼと17βデヒドロゲナーゼ1型を阻害することによりエストロゲン活性を低下させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 高岡 宰
  • 学会等名: 第67回日本産科婦人科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-04-12
• [学会発表] Loss of AF-6/afadin induces cell invasion and suppresses the formation of glandular structures in endometrial cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T
  • 学会等名: 67th Annual Congress of Japan Society of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-04-10
• [図書] 21．産婦人科疾患．性分化異常．今日の治療指針：私はこう治療している2017版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北脇 城
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Chapter 18 ホルモン製剤．Q81 エストロゲン製剤の種類や投与経路の違いは？ Q82 プロゲスチンの世代による違いは？ Q85 プロゲスチン療法による異常子宮出血の対策は？．女性内分泌クリニカルクエスチョン90 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北脇 城
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] Chapter 18 ホルモン製剤．Q83 OC・LEPによる動静脈血栓塞栓症の対策は？ Q84 OC・LEPは何歳から服用開始し、何歳まで服用可能か？．女性内分泌クリニカルクエスチョン90 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩佐弘一、北脇 城
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] §20-3月経前症候群(PMS)．1336専門家による私の治療2017-18年度版 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩佐弘一、北脇 城
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] 第1章 ホルモンのしくみ―ホルモンの産生・分泌と作用する臓器―．13 女性性腺（卵巣）．4 抗ミュラーホルモン(AMH)．14 胎盤．1 ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)．2 ヒト胎盤性ラクトゲン(hPL)．ホルモンのしくみ―疾患別ケアのポイント― (2017)
  • 著者名/発表者名: 北脇 城
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [産業財産権] 子宮内膜症改善用素材およびその製造方法 (2018)
  • 発明者名: 天海智博、重廣宗一郎、北脇 城、髙岡 宰
  • 権利者名: 京都府公立大学法人、ニチモウ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国
• [産業財産権] 子宮内膜症改善用素材の製造方法 (2017)
  • 発明者名: 天海智博、重廣宗一郎、北脇 城、高岡 宰
  • 権利者名: ニチモウバイオティックス株式会社、京都府公立大学法人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-036544
  • 出願年月日: 2017-02-28