重症心不全に対する遺伝子治療法をめざした抗体核酸複合体の開発

• 研究課題/領域番号: 15K12542
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体医工学・生体材料学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松崎 高志 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教 (90456939)
• 研究分担者: 眞鍋 史乃 国立研究開発法人理化学研究所, 主任研究員研究室等, 専任研究員 (60300901) ; 富 海英 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教 (70754646)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 抗体薬物複合体 / 遺伝子治療 / siRNA / 心不全 / 抗体核酸複合体 / ADC / 遺伝子デリバリー

研究成果の概要

重症心不全に対する安全で高効率な遺伝子治療を可能にするため、不全心で発現上昇するHB-EGFに対する抗体を用いた抗体核酸複合体を開発した。インフルエンザヘマグルチニン由来pH依存的膜融合ペプチドと、エンドソーム局在プロテアーゼカテプシンの認識ジペプチドから成るポリペプチドをリンカーとしてsiRNAを抗体に付加することで、標的細胞内へデリバリーされたsiRNAが高率にエンドソームからエスケープし、高い遺伝子ノックダウン効率を示すことが明らかとなった。また、不全心におけるHB-EGF抗体薬物複合体の標的細胞が、線維芽細胞である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Targeted Therapy for Acute Autoimmune Myocarditis with Nano-Sized Liposomal FK506 in Rats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuda K, Fu HY, Matsuzaki T, Araki R, Tsuchida S, Thanikachalam PV, Fukuta T, Asai T, Yamato M, Sanada S, Asanuma H, Asano Y, Asakura M, Hanawa H, Hao H, Oku N, Takashima S, Kitakaze M, Sakata Y, Minamino T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 号: 8 ページ: e0160944-e0160944
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160944
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a novel one-step production system for injectable liposomes under GMP (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Ryo、Matsuzaki Takashi、Nakamura Ayumi、Nakatani Daisaku、Sanada Shoji、Fu Hai Ying、Okuda Keiji、Yamato Masaki、Tsuchida Shota、Sakata Yasushi、Minamino Tetsuo
  • 雑誌名: Pharm Dev Technol. 巻: 10 号: 6 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/10837450.2017.1290106
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA Aptamer Binds Heparin-Binding Epidermal Growth Factor-Like Growth Factor with High Affinity and Specificity and Neutralizes Its Activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Yamato, Takashi Matsuzaki, Ryo Araki, Shota Tsuchida, Keiji Okuda, Hai Ying Fu, Shoji Sanada, Hiroshi Asanuma, Yoshihiro Asano, Masanori Asakura, Hiroomi Torii, Kentaro Noi, Hirotsugu Ogi, Ryo Iwamoto, Eisuke Mekada, Seiji Takashima, Yasushi Sakata,
  • 雑誌名: International Journal of Gerontology 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Chemical Endoplasmic Reticulum Chaperone Alleviates Doxorubicin-Induced Cardiac Dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fu HY, Sanada S, Matsuzaki T, Liao Y, Okuda K, Yamato M, Tsuchida S, Araki R, Asano Y, Asanuma H, Asakura M, French BA, Sakata Y, Kitakaze M, Minamino T.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 118 号: 5 ページ: 798-809
  • DOI: 10.1161/circresaha.115.307604
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] HB-EGF抗体を用いた動脈硬化巣への核酸デリバリーシステムの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松崎高志、土田翔太、富海英、奥田啓二、山戸昌樹、荒木亮、南野哲男
  • 学会等名: 第32回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: グランシップ（静岡県コンベンションアーツセンター）
  • 年月日: 2016-06-30
• [学会発表] リポソーム化免疫抑制剤による心筋炎治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 奥田啓二、松崎高志、富海英、土田翔太、荒木亮、山戸昌樹、福田達也、浅井智浩、奥直人、南野哲男
  • 学会等名: 第32回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: グランシップ（静岡県コンベンションアーツセンター）
  • 年月日: 2016-06-30
• [学会発表] ＤＤＳを用いた急性心筋梗塞治療薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南野哲男、松崎高志、中谷大作、荒木亮
  • 学会等名: 第32回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: グランシップ（静岡県コンベンションアーツセンター）
  • 年月日: 2016-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] ドラッグデリバリーシステムを用いた急性心筋梗塞治療薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南野哲男、松崎高志、中谷大作、荒木亮
  • 学会等名: 日本薬剤学会第31年会
  • 発表場所: 長良川国際会議場
  • 年月日: 2016-05-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞内侵入抗体を用いた抗体RNA複合体の開発と循環器疾患への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松崎高志、土田翔太、南野哲男
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 急性心筋梗塞治療薬としてのリポソーム製剤の開発とアカデミア創薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松崎高志、荒木亮、南野哲夫
  • 学会等名: 第31回日本DDS学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2015-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] HB-EGF抗体を用いた不全心特異的核酸デリバリーシステムの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 土田翔太、富海英、奥田敬二、山戸昌樹、荒木亮、真田昌繭、松崎高志、南野哲男
  • 学会等名: 第31回日本DDS学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2015-07-03