Cyclin G1_PP2A-B’γの結合を阻害する新規な癌分子標的薬の開発

• 研究課題/領域番号: 15K14407
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 野島 博 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (30156195)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: サイクリンG1 / PP2A-B’γ / アポトーシス / 骨肉腫細胞 / 前立腺癌細胞 / 正常細胞 / ペプチド / 分子標的薬 / Cyclin G1 / PP2A B subunit / 分子標的薬剤 / DNA二重鎖切断 / がん遺伝子治療 / p53-S46 / DNA二重鎖切断 （DSB）

研究成果の概要

ELAS1ペプチドはサイクリンG1 とPP2A B'γ との結合を阻害する。ELAS1 の過剰発現は骨肉腫細胞、前立腺癌細胞、舌癌細胞において、γ 線照射やカンプトテシン刺激によってアポトーシスを引き起こす。しかし、この現象は正常細胞では起きなかった。ELAS1を発現するアデノウイルスを舌癌細胞に感染させるとアポトーシス死を起こした。ELAS1を29アミノ酸から10アミノ酸まで短縮したペプチド(ELAS1-t) を作成し、DU145 およびSAS 細胞に導入した場合でも効率的にアポトーシスを誘導した。この結果からELAS1-t はペプチド医薬品としても有用であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] GAK is phosphorylated by c-Src and translocated from the centrosome to chromatin at the end of telophase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushima K, Wang M, Naito Y, Uchihashi T, Kato Y, Mukai S, Yabuta N, Nojima H.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 16 号: 5 ページ: 415-427
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1241916
  • 査読あり
• [雑誌論文] LATS2 Positively Regulates Polycomb Repressive Complex 2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Torigata K, Daisuke O, Mukai S, Hatanaka A, Ohka F, Motooka D, Nakamura S,Ohkawa Y, Yabuta N, Kondo Y, Nojima H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 7 ページ: e0158562-e0158562
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158562
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] AJUBA LIM Proteins Limit Hippo Activity in Proliferating Cells by Sequestering the Hippo Core Kinase Complex in the Cytosol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Jagannathan R, Schimizzi GV, Zhang K, Loza AJ, Yabuta N, Nojima H, Longmore GD.
  • 雑誌名: Molecular Cell Biology 巻: 36 号: 20 ページ: 2526-2542
  • DOI: 10.1128/mcb.00136-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Large tumor suppressors 1 and 2 regulate Aurora-B through phosphorylation of INCENP to ensure completion of cytokinesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yabuta N, Yoshida K, Mukai S, Kato Y, Torigata K, Nojima H.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 2 号: 7 ページ: e00131-e00131
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2016.e00131
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comprehensive phenotypic analysis of knockout mice deficient in cyclin G1 and cyclin G2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Ikeda JI, Naito Y, Okuzaki D, Sasakura T, Fukushima K, Nishikawa Y, Ota K, Kato Y, Wang M, Torigata K, Kasama T, Uchihashi T, Miura D, Yabuta N, Morii E, Nojima H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 39091-39091
  • DOI: 10.1038/srep39091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ELAS1-mediated inhibition of the cyclin G1-B'γ interaction promotes cancer cell apoptosis via stabilization and activation of p53. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Naito Y, Mukai S, Yabuta N, Nojima H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34 ページ: 5983-5996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homeostatic control of Hippo signaling activity revealed by an endogenous activating mutation in YAP. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chen Q, Zhang N, Xie R, Wang W, Cai J, Choi KS, David KK, Huang B, Yabuta N, Nojima H, Anders RA, Pan D.
  • 雑誌名: Genes & Development 巻: 29 号: 12 ページ: 1285-1297
  • DOI: 10.1101/gad.264234.115
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Withaferin A induces cell death selectively in androgen-independent prostate cancer cells but not in normal fibroblast cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Y, Okuzaki D, Fukushima, K, Mukai S, Ohno S, Ozaki Y, Yabuta N, Nojima H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 7 ページ: e0134137-e0134137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0134137
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] GAKがリン酸化した TAp63はLCE1C 遺伝子を特異的に転写誘導する。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田知絵、篠倉悠久、奥崎大介、福島孝士朗、向井智美、藪田紀一、野島 博
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] G1/SライセンシングにおけるGAKによるpRbのリン酸化の分子制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤依香、福島孝士朗、松浦克磨、藪田紀一, 野島博,
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ELAS1 peptide caused apoptosis in both adenocarcinoma and squamous cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ota, Toshihiro Uchihashi, Yusuke Yabuno, Mikihiko Kogo, Norikazu Yabuta and Hiroshi Nojima
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] サイクリンG1/G2欠損マウスの表現型解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田香織、池田純一郎、大野将一、向井智美、鳥形康輔、内藤陽子、王冕、奥崎大介、藪田紀一、三浦大作、森井英一、野島博
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Cyclin G-associate dkinase(GAK) phosphorylates TAp63 to upregulate expression of LCE1C gene (2015)
  • 著者名/発表者名: 太田知絵, 向井 智美, 太田香織、奥崎大介、藪田 紀一,野島 博
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Phosphorylations of ZEB1 by LATS1 and LATS2 regulate EMT-MET plasticity in breast cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 向井 智美、鳥形康輔、藪田 紀一, 野島 博
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-10
• [備考] 大阪大学微生物病研究所・分子遺伝研究分野ホームページ
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/lab/molgenet/
• [備考]
  • URL: http://molgenet.biken.osaka-u.ac.jp/index.html