Wntシグナル制御分子を構造基盤とする抗脳腫瘍薬開発

• 研究課題/領域番号: 15K14977
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 岡山大学 (2016-2017); 大阪大学 (2015)
• 研究代表者: 好光 健彦 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30301576)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: アルカロイド / 脳腫瘍 / agelastatin A / Wnt/β-cateninシグナル阻害 / 抗がん剤 / 創薬 / 全合成

研究成果の概要

Agelastatin A（AA）は、Wnt/β-catenin経路を阻害し、がん細胞の増殖を顕著に抑制する。本研究では、脳腫瘍治療薬の開発に資するAA誘導体の創製を目指した検討を進め、以下の結果を得た。1)シリルエノールエーテルのラジカルアジド化を活用し、AA及びその誘導体に至る新規合成経路を確立した。本経路により1位窒素に様々な置換基を備えた誘導体を容易に調製することが可能となった。また、構造活性相関研究により優れた活性を示すAA誘導体を同定した。2)アルケンの触媒的オキシアジド化手法を開発した。3)上記合成経路により三種のプローブ分子を調製したが、いずれも活性を欠くことが判明した。

研究成果

• [国際共同研究] Mayo Clinic(米国)
• [国際共同研究] Universite Paris-Est Creteil/INSERM(フランス)
• [国際共同研究] Mayo Clinic(米国)
• [国際共同研究] Universite Paris-Est Creteil(フランス)
• [国際共同研究] Mayo Clinic(米国)
• [国際共同研究] Universite Paris-Est Creteil(フランス)
• [雑誌論文] Visceral Adipose Tissue Drives Cardiac Aging Through Modulation of Fibroblast Senescence by Osteopontin Production (2018)
  • 著者名/発表者名: Sawaki D.; Czibik G.; Pini, M.; Ternacle, J.; Suffee, N.; Mercedes, R.; Marcelin, G.; Surenaud, M.; Marcos, E.; Gual. P.; Clement, K.; Hue, S.; Adnot, S.; Hatem, N. S.; Tsuchimochi, Y.; Yoshimitsu, T.; Henegar, C.; Derumeaux, G.
  • 雑誌名: Circulation 巻: - 号: 8 ページ: 809-822
  • DOI: 10.1161/circulationaha.117.031358
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 2-aminoethoxydiphenyl borate provides an anti-oxidative effect and mediates cardioprotection during ischemia reperfusion in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morihara H, Obana M, Tanaka S, Kawakatsu I, Tsuchiyama D, Mori S, Suizu H, Ishida A, Kimura R, Tsuchimochi I, Maeda M, Yoshimitsu T, Fujio Y, Nakayama H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 12 ページ: e0189948-e0189948
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0189948
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regioselective Rearrangement of 4,4-Disubstituted 2-Hydroxycyclohexa-2,5-dienones under Deoxyfluorination Conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: Keita Takubo, Ahmed A.B. Mohamed, Takafumi Ide, Kazuyuki Saito, Takashi Ikawa, Takehiko Yoshimitsu, Shuji Akai
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 82 号: 24 ページ: 13141-13151
  • DOI: 10.1021/acs.joc.7b02208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Compounds, compositions, and methods of agelastatin alkaloids: patent evaluation of WO2015042239 (A1) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu, T.; Tun, W. H.
  • 雑誌名: Expert Opin. Ther. Pat. 巻: 27 号: 2 ページ: 113-119
  • DOI: 10.1080/13543776.2017.1273902
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 生物活性縮環天然物の全合成におけるラジカル環化戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 雑誌名: 有機合成化学協会誌 巻: 74 ページ: 350-359
  • NAID: 130005150747
• [雑誌論文] Diversity Oriented Synthesis of Allocolchicinoids with Fluoro and/or Oxygen Substituent(s) on the C-Ring from a Single Common Intermediate (2016)
  • 著者名/発表者名: Takubo, Keita; Furutsu, Kazunori; Ide, Takafumi; Nemoto, Hiroyuki; Ueda, Yuko; Tsujikawa, Kazutake; Ikawa, Takashi; Yoshimitsu, Takehiko; Akai, Shuji
  • 雑誌名: Eur. J. Org. Chem. 巻: - 号: 8 ページ: 1562-2756
  • DOI: 10.1002/ejoc.201501624
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Clavilactone B: A Radical Cyclization-Fragmentation Strategy (2015)
  • 著者名/発表者名: Suizu, H.; Shigeoka, D.; Aoyama, H.; Yoshimitsu, T.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 17 号: 1 ページ: 126-129
  • DOI: 10.1021/ol503356m
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Napyradiomycin A1の全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 向井玖実，名取智基，好光健彦
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Hamigeran Bの全合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木伽奈，朔優樹，好光健彦
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 過マンガン酸-TMSX-O2系触媒システムによるアルケン類の官能基化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 土持出，上野円香，赤井周司，好光健彦
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Napyradiomycin類の不斉全合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 豊田裕介，傘谷拓貴，衣斐勇人，Theingi Maung，向井玖実，好光健彦
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ラジカル化学を基盤とする生物活性天然の全合成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: 第9回徳島文理大学薬部主催 学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] ラジカル脱炭酸を鍵とする縮環炭素骨格形成手法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 朔優樹、向井玖実、Gamal MOUSTAFA、赤井周司、好光健彦
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] アルケン類の触媒的ラジカルアジド化反応の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土持出、北村優太、赤井周司、好光健彦
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] Radical-Based Synthetic Approaches to Bioactive Natural Products (2017)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Yoshimitsu
  • 学会等名: Sungkyunkwan University (SKKU) chemistry lecture
  • 招待講演
• [学会発表] New chemical approach to tackle inflammaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Yoshimitsu
  • 学会等名: INSERM-JSPS Collaboration Meeting (France)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ラジカルアジド化を鍵とするagelastatin Aおよび誘導体の合成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土持出，北村優太，赤井周司，好光健彦
  • 学会等名: 第111回有機合成シンポジウム
• [学会発表] 高度縮環生物活性天然物の全合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: 平成27年度 明治薬科大学アジア・アフリカ創薬研究センター（AACDD 第2回セミナー）
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-12-10
  • 招待講演
• [学会発表] アゲラスタチンAの全合成：ラジカルアジド化戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北村雄太，土持 出，赤井周司，好光健彦
  • 学会等名: 第45回複素環化学討論会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] 生物活性天然物と創薬を繋ぐ精密合成化学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: 新適塾「未来創薬への誘い」第32回会合
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-05
  • 招待講演
• [学会発表] 天然物合成におけるラジカル化学戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 好光健彦
  • 学会等名: 中外製薬御殿場研究所（創薬化学研究部）
  • 発表場所: 御殿場
  • 年月日: 2015-09-11
  • 招待講演
• [学会発表] Lead(IV)-Mediated Decarboxylative Carbon-Carbon Bond Formations (2015)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Yoshimitsu
  • 学会等名: th Pacific Symposium on Radical Chemistry (PSRC-7)
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2015-07-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 抗腫瘍活性物質感受性関連遺伝子群のゲノム機能学的包括的探索法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 信國好俊，升本順子，沼本通孝，好光健彦
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-06-29
• [備考] 岡山大学研究者総覧
  • URL: http://soran.cc.okayama-u.ac.jp/view?l=ja&u=d48eadf819ec805574506e4da22f6611&kc=1&o=title&pp=100&sm=affiliation&sl=ja&sp=4
• [備考] 大阪大学 研究者総覧
  • URL: http://www.dma.jim.osaka-u.ac.jp/view?l=ja&u=2515
• [産業財産権] Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of age-related cardiometabolic diseases (2017)
  • 発明者名: Derumeaux, Sawaki et al
  • 権利者名: INSERM, Osaka University
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国