「心臓チャネル病」の核酸医療の動物モデルでのproof-of-concept

• 研究課題/領域番号: 15K15049
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 古川 哲史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)
• 研究協力者: 井原 健介 ; 笹野 哲郎
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 不整脈 / イオンチャネル / 突然死 / チャネル病 / 核酸医療

研究成果の概要

心臓チャネル病は、家族性突然死症候群の主要な原因であり、有効な治療法がないことから新たな治療戦略の確立が望まれている。マウスで遺伝子獲得変異を導入することで心臓チャネル病の動物モデルを構築し、新たな治療法の確立を目指した。当初の計画では、機能獲得遺伝子に対する核酸医薬品を用いた治療を行うことを予定していたが、核酸医薬品が肝臓に主に取り込まれこれによる副作用が回避できないことから、Crispr/Cas9と呼ばれるゲノム編集技術を利用することに計画を変更した。Crispr/Cas9の心臓への導入、心筋細胞でのゲノムの改変、心筋細胞イオンチャネル機能の修飾が可能となった。

研究成果

• [雑誌論文] Intravital imaging of Ca(2+) signals in lymphocytes of Ca(2+) biosensor transgenic mice: indication of autoimmune diseases before the pathological onset. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa S, Usami T, Kikuta J, Ishii M, Sasano T, Sugiyama K, Furukawa T, Nakasho E, Takayanagi H, Tedder TF, Karasuyama H, Miyawaki A, Adachi T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 2016 Jan 6;6:18738. 巻: 6 号: 1 ページ: 18738-18738
  • DOI: 10.1038/srep18738
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High-fat diet increases vulnerability to atrial arrhythmia by conduction disturbance via miR-27b (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Sasano T, Sugiyama K, Kurokawa J, Tamura N, Soejima Y, Sawabe M, Isobe M, Furukawa T.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 90 ページ: 38-46
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.11.034
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oxidative Stress Induced Ventricular Arrhythmia and Impairment of Cardiac Function in <i>Nos1ap</i> Deleted Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama K, Sasano T, Kurokawa J, Takahashi K, Okamura T, Kato N, Isobe M and Furukawa T
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 57 号: 3 ページ: 341-349
  • DOI: 10.1536/ihj.15-471
  • NAID: 130005153706
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T.
  • 雑誌名: European Heart Journal. 巻: 37 (18) 号: 18 ページ: 1469-1475
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehv449
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A distribution analysis of action potential parameters obtained from patch-clamped human stem cell-derived cardiomyocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lopez-Redondo F, Kurokawa J, Nomura F, Kaneko T, Hamada T, Furukawa T, Yasuda K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 131 号: 2 ページ: 141-145
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2016.04.015
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel dielectric coagulation identifies hypercoagulability in patients with a high CHADS2 score without atrial fibrillation (2016)
  • 著者名/発表者名: 99. Hasegawa Y, Hamada S, Nishimura T, Sasaki T, Ebana Y, Kawabata M, Goya M, Isobe M, Koyama T, Furukawa T, Hirao K, Sasano T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 号: 6 ページ: e0156557-e0156557
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0156557
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Partial IK1 blockade destabilizes spiral wave rotation center without inducing wave breakup and facilitates termination of reentrant arrhythmias in ventricles (2016)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama Y, Honjo H, Niwa R, Takanari H, Yamazaki M, Takemoto Y, Sakuma I, Kodama I, Kamiya K
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology 巻: 311 号: 1 ページ: 750-758
  • DOI: 10.1038/srep34198
  • NAID: 120005946586
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic variants associated with susceptibility to atrial fibrillation in Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Ebana Y, Nitta JI, Takahashi Y, Miyazaki S, Tanaka T, Komura M, Isobe M, Furukawa T
  • 雑誌名: Canadean Journal of Cardiology 巻: 33 号: 4 ページ: 443-449
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2016.10.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Screening system for drug-induced arrhythmogenic risk combining patch clamp and a heart simulator. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okada J, Yoshinaga T, Kurokawa J, Washio T, Furukawa T, Sawada K, Sugiura S, Hisada T.
  • 雑誌名: Sience Advances 巻: 1 号: 4
  • DOI: 10.1126/sciadv.1400142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aromatase knockout mice reveal an impact of estrogen on drug-induced alternation of murine electrocardiography parameters (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa, J., Sasano, T., Kodama, M., Li, M., Ebana, Y., Harada, N., Honda, S.-I., Nakaya, H., & Furukawa, T.
  • 雑誌名: J. Toxicol. Sci. 巻: 40 号: 3 ページ: 339-348
  • DOI: 10.2131/jts.40.339
  • NAID: 130005068413
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Strategies for heart regeneration: approaches ranging from induced pluripotent stem cells to direct cardiac reprogramming. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa H, Ieda M.
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 56 号: 6 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2015.10.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancement of spontaneous activity by HCN4 overexpression in mouse embryonic stem cell-derived cardiomyocytes:A possible biological pacemaker (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Nakamura K, Yoshida M, Sugiyama H, Ohe T, Kurokawa J, Furukawa T, Takano M, Nagase S, Morita H,. Kusano KF, Ito H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10
  • 査読あり
• [学会発表] 女性ホルモンが心電図QT間隔に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田村文弥、家田真樹、鈴木岳之、福田恵一、中谷晴昭、原田信広、古川哲史、 黒川洵子
  • 学会等名: 日本適応医 学会学術集会
  • 発表場所: 東京コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-12-16
• [学会発表] ヒト iPS由来心筋細胞の動きベクトル解析による抗がん剤心毒性の評価法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒川洵子、児玉昌美、高橋健太郎、諫田泰成、古川哲史
  • 学会等名: 第26回日 本循環薬理学会
  • 発表場所: 信州大学
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] Individual evaluation of whole blood coagulability and factor Xa activity by novel dielectric blood coagulometry (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Hamada S, Hasegawa Y, Nishimura T, Yoshitake T, Shiohira S, Sasaki T, Kawabata M, Goya M, Isobe M, Furukawa T, Hirao K
  • 学会等名: 第63回日本不整脈心電学会学術大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-07-17
• [学会発表] Common genetic variants indicate the risk of atrial fibrillation in Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Lian Liu, Yusuke Ebana, Jun-ichi Nitta, Yoshihide Takahashi, Shinsuke Miyazaki, Toshihiro Tanaka, Masatoshi Komura, Mitsuaki Isobe, Tetsushi Furukawa.
  • 学会等名: 第63回日本不整脈心電学会学術大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-07-16
• [学会発表] トランスジェニックマウスを利用した心筋遅延整流性カリ ウムチャネル分子複合体の探索と解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福田俊、児玉昌美、永森收志，五十棲規嘉、藤塚美紀，金井好克，古川哲史， 黒川洵子
  • 学会等名: 第134回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 国際医療福祉大学
  • 年月日: 2016-07-09
• [学会発表] Oxidative Stress Induced Ventricular Arrhythmia and Impairment of Cardiac Function in Nos1ap Deleted Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasano T, Sugiyama K, Kurokawa J, Takahashi K, Okamura T, Kato N, Isobe M, Furukawa T
  • 学会等名: The 9th international conference on the biology, chemistry, and therapeutic approach of Nitric Oxide
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-22
• [学会発表] Regulation of cardiac L-type Ca2+ channel via a progesterone receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Kodama M, Furukawa T
  • 学会等名: The 9th international conference on the biology, chemistry, and therapeutic approach of Nitric Oxide
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-05-22
• [学会発表] Gene-Guided Therapy in AF (2016)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Liu L, Ebana Y, Nitta J, Takahashi Y, Miyazaki M, Isobe M, Tanaka T
  • 学会等名: Heart Rhythm Society's 37th Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 2016-05-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Contribution of pannexin-1 to cardioprotection and arrhythmogenicity induced by ischemia/reperfusion injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Sasano T, Sugiyama K, Isobe M, Furukawa T
  • 学会等名: The 80th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県/仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] The occurrence of ectopy from pulmonary veins in atrial fibrillation in middle-aged women (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Nitta J, Iwasaki T, Lee K, Watanabe K, Hirao T, Kato N, Inamura Y, Suzuki M, Negi K, Satoh A, Yamato T, Matsumurea Y, Asakawa K, Ebana Y, Furukawa T, Gohya M, Hirao K, Isobe M
  • 学会等名: The 80th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県/仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] Neurl, ubiquitin E3 ligase, contributes to the maintenance of sarcomere structure and the regulation of autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Ebana Y, Furukawa T
  • 学会等名: The 80th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県/仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] The genotype of SNPs related whether ectopy is from pulmonary vein or others in atrial fibrillation (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Nitta J, Iwasaki T, Lee K, Watanabe K, Hirao T, Kato N, Inamura Y, Suzuki M, Negi K, Satoh A, Yamato T, Matsumurea Y, Asakawa K, Ebana Y, Furukawa T, Gohya M, Hirao K, Isobe M
  • 学会等名: The 80th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県/仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] Novel dielectric blood coagulometry can evaluate factor Xa and thrombin activity individually (2016)
  • 著者名/発表者名: Hamada S, Hasegawa Y, Nishimura T, Furukawa T, Isobe M, Hirao K, Sasano T
  • 学会等名: The 80th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県/仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] トランスジェニックマウスを利用した心筋IKsチャネル分子複合体の網羅的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福田俊、児玉昌美、永森収志、五十嵐規、藤森美紀、金井好克、古川哲史、黒川洵子
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県/横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 内向き整流カリウムチャネルを過剰発現させたヒトiPS由来心筋細胞を用いた薬理作用解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林英里奈、木村麗子、李敏、安東朋子、関野祐子、古川哲史、諫田泰成、黒川洵子
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県/横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 胎生マウスの冠血管形成に見られる性差 (2016)
  • 著者名/発表者名: 児玉昌美、古川哲史、黒川洵子
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県/横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来心筋の活動電位形成に関連する遺伝子の定量的発現解析におけるリファレンス遺伝子の選定 (2016)
  • 著者名/発表者名: 木村麗子、児玉昌美、古谷和春、諫田泰成、倉智嘉久、関野祐子、古川哲史、黒川洵子
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県/横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] Functional evaluation of murine cardiomyocytes using motion imaging technique (2016)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Takahashi K, Furukawa T
  • 学会等名: 日本安全性薬理研究会
  • 発表場所: 東京大学（東京都/文京区）
  • 年月日: 2016-02-19
• [学会発表] マウス冠血管形成における性差の起源の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 児玉昌美、古川哲史、黒川洵子
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会・第88回日本成果学会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県/神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] iPS cells and arrhythmia mechanism (2015)
  • 著者名/発表者名: Tetsushi Furukawa
  • 学会等名: 2015 8th APHRS
  • 発表場所: メルボルン国際会議場メルボルン市（オーストラリア）
  • 年月日: 2015-11-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Oxidative stress induced ventricular arrhythmia and impairment cardiac function in Nos1ap deleted mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Koji Sugiyama, Tetsuo Sasano, Tetsushi Furukawa
  • 学会等名: 2015 8th APHRS
  • 発表場所: メルボルン国際会議場メルボルン市（オーストラリア）
  • 年月日: 2015-11-18
  • 国際学会
• [学会発表] Study of long QT syndrome type 3 using human iPS cell-derived cardiomyocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Tetsushi Furukawa, Shiniachi Okata, Shinsuke Yuasa, 他17名
  • 学会等名: 第30回不整脈学会学術集会・第32回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場（京都府/京都市）
  • 年月日: 2015-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] 心房細動はなぜ慢性化するのか：そのメカニズムと対策 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史
  • 学会等名: 第30回不整脈学会学術集会・第32回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場（京都府/京都市）
  • 年月日: 2015-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] 不整脈医が知っておくべきこと (2015)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史
  • 学会等名: 第30回不整脈学会学術集会・第32回日本心電学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会議場（京都府/京都市）
  • 年月日: 2015-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] 心房細動とアンチエイジング (2015)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史
  • 学会等名: 第15回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県/福岡市）
  • 年月日: 2015-05-30
  • 招待講演
• [図書] 循環器薬の選び方と使い分け (2017)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史
  • 総ページ数: 147
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 循環器治療薬パーフェクトガイド (2016)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史
  • 総ページ数: 132
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 心臓イオンチャネルA to Z (2015)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史
  • 総ページ数: 168
  • 出版者: ライフメディコム
• [図書] 目からウロコの心電図[改訂版] (2015)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史
  • 総ページ数: 145
  • 出版者: ライフメディコム
• [図書] そうだったのか！臨床に役立つ心臓の発生・再生 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史
  • 総ページ数: 178
  • 出版者: メディカル・サイエンス・インターナショナル