シトルリン化蛋白質を指標としたアルツハイマー病早期臨床検査試薬の開発

• 研究課題/領域番号: 15K15104
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 石神 昭人 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (50270658)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / 脳神経疾患

研究成果の概要

アルツハイマー病患者の脳でシトルリン化したアルツハイマー病関連タンパク質を初めて同定した。そして、シトルリン化タンパク質Xを定量化する臨床検査診断薬の開発にも成功した。シトルリン化したアルツハイマー病関連タンパク質を定量化する臨床診断薬として有用な可能性が開けた。今後、アルツハイマー病の早期臨床検査試薬としての有用性を検証する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病の早期臨床検査試薬は未だ開発されていない。本研究成果は、アルツハイマー病を診断する臨床診断薬に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Accumulation of citrullinated glial fibrillary acidic protein in a mouse model of bile duct ligation-induced hepatic fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kim Sung-Eun、Park Ji Won、Kim Mo-Jong、Jang Byungki、Jeon Yong-Chul、Kim Hee-Jun、Ishigami Akihito、Kim Hyoung Su、Suk Ki Tae、Kim Dong Joon、Park Choong Kee、Choi Eun-Kyoung、Jang Myoung-Kuk
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 8 ページ: e0201744-e0201744
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0201744
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of peptidylarginine deiminase 2 and 3 by dibutyryl cAMP via cAMP-PKA signaling in human astrocytoma U-251MG cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Masutomi Hirofumi、Kawashima Saki、Kondo Yoshitaka、Uchida Yoshiaki、Jang Byungki、Choi Eun-Kyoung、Kim Yong-Sun、Shimokado Kentaro、Ishigami Akihito
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 95 号: 7 ページ: 1503-1512
  • DOI: 10.1002/jnr.23959
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-cyclic citrullinated glucose-6-phosphate isomerase peptide-7 (CCG-7) antibodies were suppressed by biologics treatment and deposited to citrullinated proteins in CD68-positive cells in the RA synovium (2017)
  • 著者名/発表者名: Umeda Naoto、Matsumoto Isao、Tanaka Yuki、Kawaguchi Hoshimi、Ebe Hiroshi、Kagami Yayoi、Ishigami Akihito、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 27 号: 5 ページ: 914-916
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1270388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carbamylated albumin is one of the target antigens of anti-carbamylated protein antibodies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakabo S, Hashimoto M, Ito S, Furu M, Ito H, Fujii T, Yoshifuji H, Imura Y, Nakashima R, Murakami K, Kuramoto N, Tanaka M, Satoh J, Ishigami A, Morita S, Mimori T, Ohmura K.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: in press 号: 7 ページ: 1217-1226
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kex088
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Peptidylarginine Deiminase Inhibitor Cl-Amidine Suppresses Inducible Nitric Oxide Synthase Expression in Dendritic Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Jang Byungki、Ishigami Akihito、Kim Yong-Sun、Choi Eun-Kyoung
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 11 ページ: 2258-2258
  • DOI: 10.3390/ijms18112258
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypoxia-induced production of peptidylarginine deiminases and citrullinated proteins in malignant glioma cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sase T, Arito M, Onodera H, Omoteyama K, Kurokawa MS, Kagami Y, Ishigami A, Tanaka Y, Kato T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 482 号: 1 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of soluble peptidylarginine deiminase 4 (PAD4) and anti-PAD4 antibodies in autoimmune diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umeda N, Matsumoto I, Kawaguchi H, Kurashima Y, Kondo Y, Tsuboi H, Ogishima H, Suzuki T, Kagami Y, Sakyu T, Ishigami A, Maruyama N, Sumida T.
  • 雑誌名: Clin Rheumatol. 巻: 35 号: 5 ページ: 1181-1188
  • DOI: 10.1007/s10067-015-3082-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrullination of glial intermediate filaments is an early response in retinal injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wizeman JW, Nicholas AP, Ishigami A, Mohan R.
  • 雑誌名: Mol Vis. 巻: 22 ページ: 1137-1155
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mass spectrometric identification of citrullination sites and immunohistochemical detection of citrullinated glial fibrillary acidic protein in Alzheimer's disease brains. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishigami, A., Masutomi, H., Handa, S., Nakamura, M., Nakaya, S., Uchida, Y., Saito, Y., Murayama, S., Jang, B., Jeon, Y.C., Choi, E.K., Kim, Y.S., Kasahara, Y., Maruyama, N., Toda, T.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 巻: 93 号: 11 ページ: 1664-1674
  • DOI: 10.1002/jnr.23620
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Age-associated decrease of senescence marker protein-30/gluconolactonase in individual mouse liver cells: Immunohistochemistry and immunofluorescence. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishigami, A., Masutomi, H., Handa, S., Maruyama, N.
  • 雑誌名: Geriatr. Gerontol. Int. 巻: 15 号: 6 ページ: 804-810
  • DOI: 10.1111/ggi.12347
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] アルツハイマー病とシトルリン化蛋白質 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石神昭人
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 255 ページ: 889-893
  • 査読あり
• [学会発表] アルツハイマー病診断薬の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤嘉高、石神昭人
  • 学会等名: TOBIRA第6回研究交流フォーラム
• [学会発表] Peptidylarginine deiminase 2 (PAD2) in mouse skeletal muscle. (2017)
  • 著者名/発表者名: 成田昂平、近藤嘉高、野田義博、町田修一、吉田雅幸、石神昭人
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第40回大会
• [学会発表] 新規に開発した抗化学修飾シトルリン化モノクローナル抗体を用いた脳におけるシトルリン化タンパク質の検出 (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤嘉高、成田昂平、石神昭人
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜市, 神奈川県
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] マウス骨格筋におけるペプチジルアルギニンデイミナーゼ2（PAD2)の生化学的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 成田昂平、近藤嘉高、増冨裕文、吉田雅幸、石神昭人
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜市, 神奈川県
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Dibutyryl-cAMP induced PAD expressions via PKA pathway in human astrocytoma U-251MG cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masutomi, H., Kawashima, S., Shimokado, K., Ishigami, A.
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜市, 神奈川県
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] Citrullinated glial fibrillary acidic protein in Alzheimer’s diseased brains. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishigami, A.
  • 学会等名: 2016 Spring International Conference of the Korean Society for Gerontology and the 15th Korea-Japan Gerontologist Joint Meeting
  • 発表場所: Hotel Laonzena, Convention Hall, Daegu, Korea
  • 年月日: 2016-06-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Abnormal protein citrullination in Alzheimer’s disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishigami, A.
  • 学会等名: 11th Asia-Pacific Microscopy Conference (APMC11)
  • 発表場所: Phuket Graceland Resort and Spa, Phuket, Thailand
  • 年月日: 2016-05-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シトルリン化タンパク質を検出する臨床検査試薬の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 天野晶子、近藤嘉高、石神昭人
  • 学会等名: TOBIRA第5回研究交流フォーラム
  • 発表場所: ソラシティカンファレンスセンター内ソラシティホール, 文京区, 東京都
• [学会発表] Abnormal protein citrullination in Alzheimer’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishigami, A.
  • 学会等名: The 10th IAGG Asia/Oceania Regional Congress (IAGG 2015)
  • 発表場所: The International Convention and Exhibition Centre, Chiang Mai, Thailand
  • 年月日: 2015-10-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Detection of citrullinated proteins in the postmortem brain from wild-type and PAD2-knockout mice using newly developed anti-modified citrulline monoclonal antibodies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kagami, Y. Masutomi, H., Choi, E.K., Kim, Y.S., Maruyama, N., Ishigami, A.
  • 学会等名: The 10th IAGG Asia/Oceania Regional Congress (IAGG 2015)
  • 発表場所: The International Convention and Exhibition Centre, Chiang Mai, Thailand
  • 年月日: 2015-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] Abnormal accumulation of citrullinated proteins in Alzheimer’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishigami, A.
  • 学会等名: The 19th Thai Neuroscience Society Conference 2015
  • 発表場所: Mahidol University, Salaya, Nakhonpathom, Thailand
  • 年月日: 2015-10-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒトアストロサイトーマ細胞株U-251MG細胞でのcAMPによるPADs誘導、及びシトルリン化タンパク質の増加. (2015)
  • 著者名/発表者名: 増冨裕文、下門顕太郎、石神昭人
  • 学会等名: 第38回日本基礎老化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜、神奈川
  • 年月日: 2015-06-12
• [学会発表] シトルリン化タンパク質特異的モノクローナル抗体の確立. (2015)
  • 著者名/発表者名: 加賀美弥生、増冨裕文、丸山直記、石神昭人
  • 学会等名: 第38回日本基礎老化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜、神奈川
  • 年月日: 2015-06-12
• [図書] Update on Deimination in Alzheimer’s Disease. In: Protein Deimination in Human Health and Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo, Y., Choi, E.K., Kim, Y.S., Ishigami, A.
  • 総ページ数: 466
  • 出版者: Springer
• [備考] 東京都健康長寿医療センター研究所 老化制御研究チーム 分子老化制御
  • URL: http://www.aging-regulation.jp/
• [産業財産権] アルツハイマー病の診断を補助する方法及びアルツハイマー病の診断薬 (2017)
  • 発明者名: 石神昭人、近藤嘉高、佐久拓弥、内田好昭
  • 権利者名: 石神昭人、近藤嘉高、佐久拓弥、内田好昭
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017