腸管上皮オートファジーによる粘膜免疫調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K15288
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 永石 宇司 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (60447464)
• 研究分担者: 渡辺 守 (渡邉 守) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10175127)
• 研究協力者: 山崎 元美 ; 鬼澤 道夫 ; 鈴木 雅博 ; 渡部 太郎 ; 細谷 明徳 ; 津川 直也 ; Jose Nisha ; 小島 裕大 ; 東海 有沙 ; 柘植 直人
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 粘膜免疫 / オートファジー

研究成果の概要

本研究は申請者がこれまで見出してきた「腸管粘膜の免疫恒常性は上皮細胞内のオートファジーと粘膜内リンパ球間における連鎖・協調によって制御される」という独自の概念や知見を基盤として、腸管上皮細胞と粘膜内T細胞あるいはB細胞とのクロストーク、およびそれによる粘膜内の特異的免疫調節機構における分子メカニズムについて着目している。その結果、当該研究期間に得られた成果から、生理的な条件下における腸管上皮細胞のオートファジー機能の阻害とともに蛋白分解系の異常が誘発されていることばかりでなく、その条件下において免疫学的異常も誘発されていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] HADHA, the alpha subunit of the mitochondrial trifunctional protein,is involved in long-chain fatty acid-induced autophagy in intestinal epithelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maeyashiki C, Oshima S, Otsubo K, Kobayashi M, Nibe Y, Matsuzawa Y, Onizawa M, Nemoto Y, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 484 号: 3 ページ: 636-641
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.01.159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnetic resonance enterography for the evaluation of the deep small intestine in Crohn's disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka K, Takenaka K, Kitazume Y, Fujii T, Matsuoka K, Kimura M, Nagaishi T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Intest Res. 巻: 14 号: 2 ページ: 120-126
  • DOI: 10.5217/ir.2016.14.2.120
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The ubiquitin hybrid gene UBA52 regulates ubiquitination of ribosome and sustains embryonic development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Oshima S, Maeyashiki C, Nibe Y, Otsubo K, Matsuzawa Y, Memoto Y, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 36780-36780
  • DOI: 10.1038/srep36780
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epithelial Nuclear Factor-kB Activation in Inflammatory Bowel Diseases and Colitis-Associated Carcinogenesis. " (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T,Watabe T,Jose N, Tokai A, Fujii T, Matsuoka K, Nagahori M, Ohtsuka K
  • 雑誌名: Digestion 巻: 93 号: 1 ページ: 40-46
  • DOI: 10.1159/000441670
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TNFAIP3 promotes survival of CD4 T cells by restricting MTOR and promoting autophagy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa Y, Oshima S, Takahara M, Maeyashiki C, Nemoto Y, Kobayashi M, Nibe Y, Nozaki K, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Averil Ma, Watanabe M
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 11 号: 7 ページ: 1052-1062
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1055439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Atonal homolog 1 protein stabilized by tumor necrosis factor α induces high malignant potential in colon cancer cell line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Keita Fukushima, Kiichiro Tsuchiya,Okamoto Ryuichi, Mamoru Watanabe,et al
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 号: 8 ページ: 1000-7
  • DOI: 10.1111/cas.12703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and Efficacy of AJM300, an Oral Antagonist of α4 Integrin, in Induction Therapy for Patients With Active Ulcerative Colitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura N, Watanabe M, Motoya S, Tominaga K, Matsuoka K, Iwakiri R, Watanabe K, Hibi T, AJM300 Study Group
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 149 号: 7 ページ: 1775-1783
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2015.08.044
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 生体イメージングを用いた実験腸炎モデルにおける回盲部免疫応答の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡部太郎、永石宇司、Jose, Nisha、東海有沙、細谷明徳、小島裕大、安達貴弘、渡辺守.
  • 学会等名: 免疫学・病態生化学領域合同シンポジウム
  • 発表場所: 東京医科歯科大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2017-03-08
• [学会発表] IgAの欠損は回腸粘膜特異的な炎症を誘発する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡部太郎、永石宇司、Jose, Nisha、東海有沙、細谷明徳、小島裕大、安達貴弘、渡辺守.
  • 学会等名: 第13回日本消化管学会総会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2017-02-17
• [学会発表] CRISPR/Cas9-mediated mutations in mouse IgA locus and its characterization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taro Watabe, Takashi Nagaishi, Akinori Hosoya, Jose Nisha, Arisa Tokai, Yudai Kojima, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: Okinawa Convention Center (沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] CD66a regulation of BCR signaling in the activated B cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taro Watabe, Takashi Nagaishi, Arisa Tokai, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Yudai Kojima, Motomi Yamazaki, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Disease 2016
  • 発表場所: Kobe Convention Center (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2016-11-04
  • 国際学会
• [学会発表] Type 2 TNF receptor signaling in colonic epithelia may be involved in the development of colitis-associated carcinogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taro Watabe, Takashi Nagaishi, Masahiro Suzuki, Motomi Yamazaki, Michio Onizawa, Nisha Jose, Arisa Tokai, Akinori Hosoya, Yudai Kojima, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: Asian Pacific Digestive Disease 2016
  • 発表場所: Kobe Convention Center (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2016-11-03
  • 国際学会
• [学会発表] CEACAM1 regulation of BCR signaling in the activated B cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akinori Hosoya, Takashi Nagaishi, Arisa Tokai, Taro Watabe, Nisha Jose, Yudai Kojima, Motomi Yamazaki, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week 2016
  • 発表場所: Austria Center Vienna, Vienna (Austria)
  • 年月日: 2016-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] CEACAM1によるB細胞受容体シグナルの抑制. (2016)
  • 著者名/発表者名: 東海有沙、永石宇司、渡部太郎、Jose, Nisha、細谷明徳、小島裕大、渡辺守.
  • 学会等名: 第44回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-09
• [学会発表] BCR signaling in the activated B cells may be regulated by CEACAM1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagaishi, Arisa Tokai, Taro Watabe, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Motomi Yamazaki, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: Mucosal Immunology Course and Symposium 2016
  • 発表場所: Westin Harbour Castle Hotel, Toronto (Canada)
  • 年月日: 2016-07-29
  • 国際学会
• [学会発表] BCR signaling in the activated B cells may be regulated by CD66a. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taro Watabe, Takashi Nagaishi, Arisa Tokai, Akinori Hosoya, Nisha Jose, Yudai Kojima, Motomi Yamazaki, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: The 4th Annual Meeting of AOCC
  • 発表場所: Kyoto International Convention Center (京都府京都市)
  • 年月日: 2016-07-08
  • 国際学会
• [学会発表] Activated B cell receptor signaling may be regulated by CEACAM1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arisa Tokai, Takashi Nagaishi, Taro Watabe, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Motomi Yamazaki, Michio Onizawa, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: Federation of Clinical Immunology Societies 2016
  • 発表場所: Seaport Hotel & World Trade Center, Boston (U.S.A.)
  • 年月日: 2016-06-23
  • 国際学会
• [学会発表] CEACAM1 may regulate BCR signaling in the activated B cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arisa Tokai, Takashi Nagaishi, Taro Watabe, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Motomi Yamazaki, Richard S. Blumberg, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2016
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego (U.S.A.)
  • 年月日: 2016-05-21
  • 国際学会
• [学会発表] 生体イメージングを用いたIBDモデルにおける回盲部免疫応答の解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡部太郎、永石宇司、Jose Nisha、東海有沙、細谷明徳、安達貴弘、渡辺守.
  • 学会等名: 第102回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-04-23
• [学会発表] CD66a may regulate BCR signaling in the activated B cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokai A, Nagaishi T, Watabe T, Jose N, Yamazaki M, Onizawa M, Suzuki M, Hosoya A, Kawai Risa, Adachi T, Watanabe M
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター (北海道札幌市)
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Epithelial TNFR2 signaling in the setting of IBD may be involved in the development of colitis-associated carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watabe T, Nagaishi T, Suzuki M, Yamazaki M, Onizawa M, Jose N, Tokai A, Hosoya A, Kawai R, Totsuka M, Watanabe M
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week 2015
  • 発表場所: Barcelona (Spain)
  • 年月日: 2015-10-24
  • 国際学会
• [学会発表] 腸管上皮細胞におけるTNFR2シグナルはIBD合併大腸癌の発生を促進させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 細谷明徳、永石宇司、渡部太郎、鈴木雅博、鬼沢道夫、Jose Nisha、東海有沙、川井里紗、渡辺 守
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] Type 2 TNF receptor signaling in the epithelia may be involved in the development of colitis-associated carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watabe T, Nagaishi T, Suzuki M, Yamazaki M, Onizawa M, Jose N, Tokai A, Hosoya A, Kawai R Totsuka M, Watanabe M
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 （愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Epithelial type 2 TNF receptor-specific signaling in the development of colitis-associated carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watabe T, Nagaishi T, Suzuki M, Yamazaki M, Onizawa M, Jose N, Tokai A, Hosoya A, Watanabe M
  • 学会等名: International Congress of Mucosal Immunology 2015
  • 発表場所: Berlin (Germany)
  • 年月日: 2015-07-14
  • 国際学会
• [学会発表] TNFR2 signaling in colonic epithelia may be involved in the development of colitis-associated carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosoya A, Nagaishi T, Watabe T, Suzuki M, Yamazaki M, Onizawa M, Jose N, Tokai A, Kawai L, Watanabe M
  • 学会等名: The 3rd Annual Meeting of Asian Organization for Crohn’s & Colitis
  • 発表場所: Beijing (China)
  • 年月日: 2015-06-18
  • 国際学会
• [学会発表] Epithelial NF-κB activation via TNF signaling may be involved in the development of colitis-associated carcinogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nagaishi T, Watanabe M et al.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2015
  • 発表場所: Washington DC (U.S.A.)
  • 年月日: 2015-05-16
  • 国際学会
• [産業財産権] 炎症性腸疾患の治療方法およびそれに用いるための医薬組成物 (2016)
  • 発明者名: 永石宇司、渡辺守、久場敬司
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-234062
  • 出願年月日: 2016-12-01