肝臓に由来する膵島α細胞増殖制御因子の同定

• 研究課題/領域番号: 15K15356
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 林 良敬 名古屋大学, 環境医学研究所, 准教授 (80420363)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: グルカゴン / アミノ酸 / ノックアウトマウス / 糖尿病 / 神経内分泌腫瘍 / ランゲルハンス島 / α細胞 / 細胞増殖制御 / グルカゴノーマ / 液性因子 / mTOR

研究成果の概要

我々が作成したグルカゴン遺伝子-GFPノックインマウスのホモ接合体（グルカゴン遺伝子欠損モデル）は正常血糖値のもと、膵臓ランゲルハンス島α細胞（GFPを発現する）の増殖亢進を示す。このα細胞の増殖制御機構を解明するために腎被膜下移植実験を行い検証した結果、α細胞の増殖は肝臓に起因する液性因子により制御されていることを明らかとした。この増殖制御因子の探索を行ったところ、特異的な液性因子の同定には至らなかった一方で、グルカゴン遺伝子欠損下における血中アミノ酸濃度の上昇が増殖促進に関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of amino acid metabolism and α-cell proliferation by glucagon (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yoshitaka、Seino Yusuke
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 9 号: 3 ページ: 464-472
  • DOI: 10.1111/jdi.12797
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is required for moderate high fat diet, but not high carbohydrate diet-induced weight gain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa R, Ogata H, Murase M, Harada N, Suzuki K, Joo E, Sankoda A, Iida A, Izumoto T, Tsunekawa S, Hamada Y, Oiso Y, Inagaki N, Arima H, Hayashi Y, Seino Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 6 号: 6 ページ: 111-112
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00352.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic high-sucrose diet increases fibroblast growth factor 21 production and energy expenditure in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Ryuya、Seino Yusuke、Ogata Hidetada、Murase Masatoshi、Iida Atsushi、Hosokawa Kaori、Joo Erina、Harada Norio、Tsunekawa Shin、Hamada Yoji、Oiso Yutaka、Inagaki Nobuya、Hayashi Yoshitaka、Armin Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Nutritional Biochemistry 巻: 49 ページ: 71-91
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distribution and hormonal characterization of primary murine L cells throughout the gastrointestinal tract (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kazuyo、Iwasaki Kanako、Murata Yuki、Harada Norio、Yamane Shunsuke、Hamasaki Akihiro、Shibue Kimitaka、Joo Erina、Sankoda Akiko、Fujiwara Yuta、Hayashi Yoshitaka、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 9 号: 1 ページ: 25-32
  • DOI: 10.1111/jdi.12681
  • NAID: 120006376021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endogenous GIP ameliorates impairment of insulin secretion in proglucagon-deficient mice under moderate beta cell damage induced by streptozotocin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iida A, Seino Y, Fukami A, Maekawa R, Yabe D, Shimizu S, Kinoshita K, Takagi Y, Izumoto T, Ogata H, Ishikawa K, Ozaki N, Tsunekawa S, Hamada Y, Oiso Y, Arima H, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: x 号: 7 ページ: 1533-1541
  • DOI: 10.1007/s00125-016-3935-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carbohydrate-induced secretion of glucose-depndent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seino Y, Maekawa R, Ogata H, Hayashi Y
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investiation 巻: 7 号: S1 ページ: 27-32
  • DOI: 10.1111/jdi.12449
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic hyponatremia causes neurologic and psychologic impairments (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujisawa H, Sugimura Y, Takagi H, Mizoguchi H, Takeuchi H, Izumida H, Nakashima K, Iwama S, Takagishi Y, Hayashi Y, Arima H, Komatsu Y, Murata Y, Oiso Y
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 27 号: 3 ページ: 766-780
  • DOI: 10.1681/asn.2014121196
  • 査読あり
• [雑誌論文] グルカゴンの全身作用「新時代の臨床糖尿病学（上）-より良い血糖管理をめざして-」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬, 高野悠子, 前川龍也, 清野祐介
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 74(増1) ページ: 131-135
• [雑誌論文] Pancreatic Neuroendocrine Tumors in Mice Deficient in Proglucagon-Derived Peptides. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takano Y, Kasai K, Takagishi Y, Kikumori T, Imai T, Murata Y, Hayashi Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 7 ページ: e0133812-e0133812
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0133812
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice deficient in proglucagon-derivek peptides exhibit glucose intolerance on a high-fat diet but are resistant to obesity (2015)
  • 著者名/発表者名: Takagi Y, Kinoshita K, Ozaki N, Seino Y, Murata Y, Oshida Y, Hayashi Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 9 ページ: e0138322-e0138322
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0138322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] グルカゴンの真の特異的作用は何か？グルカゴン作用欠損モデルの表現型. (2015)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 33(6) ページ: 897-902
• [雑誌論文] グルカゴンの生合成とα細胞増殖の制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 雑誌名: Islet Equality 巻: 4(3) ページ: 20-22
• [学会発表] アミノ酸代謝制御ホルモンとしてのグルカゴン-シンポジウム 侵襲下の各疾患における除脂肪体重とタンパク質必要量- (2018)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: 第21回日本病態栄養学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 高スターチ食によるインスリン分泌増加はKATPチャンネル依存性の系と非依存性の系により制御されている (2018)
  • 著者名/発表者名: 村瀬正敏、清野佑介、前川龍也、丹羽靖浩、尾方秀忠、飯田淳史、細川香里、林 良敬、有馬 寛
  • 学会等名: 第21回日本病態栄養学会年次学術集会
• [学会発表] グルカゴンによるα細胞増殖の制御とアミノ酸代謝 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: Islet Biology
  • 招待講演
• [学会発表] グルカゴン作用不全とインクレチン-シンポジウム インクレチンの可能性について探る- (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬, 清野祐介, 飯田淳史,深見亜矢子、前川龍也, 杉山知里, 高木佑輔, 木下圭太, 尾崎信暁, 有馬 寛
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] グルカゴンの特異的生理作用はアミノ酸代謝とα細胞増殖の制御である-シンポジウム Hot topics- (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性的な高スクロース負荷はFGF21分泌と基礎代謝を亢進させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 前川龍也、清野佑介、村瀬正敏、細川香里、林 良敬、有馬 寛
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] グルカゴンの新規測定系開発および血糖変化に伴う分泌変動 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林雅樹、三重野園理、宮地 淳、稲垣貴之、菊池 司、河野大輔、林 良敬、佐々木務、北村忠弘
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 高蛋白質食負荷は、グルカゴン分泌増加を介して肝臓のアミノ酸代謝を規定する (2017)
  • 著者名/発表者名: 前川龍也、高野悠子、清野佑介、村瀬正敏、有馬 寛、林 良敬
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 新規開発測定系を用いた血糖変化に伴うグルカゴン変動の再検証 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林雅樹、菊池 司、稲垣貴之、三重野園理、宮地 淳、林 良敬、佐々木務、北村忠弘
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 高スターチ食によるインスリン分泌増加の機序の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村瀬正敏、清野佑介、前川龍也、林 良敬、有馬 寛
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] グルカゴンの真の特異的生理作用は何か：グルカゴン遺伝子欠損動物モデルが明らかにしたこと (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: 朝日生命成人病研究所第167回分泌セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] グルカゴンの主要な生理的作用は本当に血糖上昇なのか？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: グルカゴンの力を知る会-高グルカゴン血症は常に悪なのか-
  • 発表場所: 福島
  • 招待講演
• [学会発表] Glucagon is a regulator of amino acid metabolism and alha cell proliferation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y
  • 学会等名: Japan Diabetes Innovation Summit 2016
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2016-11-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] グルカゴンGFPノックインマウスを用いた腸管内分泌L細胞の局在による性質の差異についての検討. (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木和代、岩崎可南子、村田由貴、原田範雄、山根俊介、浜崎暁洋、渋江公尊、城尾恵里奈、三小田亜希子、藤原雄太、林 良敬、稲垣暢也
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 高炭水化物食の慢性摂取におけるGIP分泌と作用に対する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前川龍也、清野祐介、尾方秀忠、飯田淳史、村瀬正敏、城尾恵里奈、鈴木和代、原田範雄、細川香里、丹羽靖浩、泉本貴子、恒川 新、濱田洋司、林 良敬、稲垣暢也、有馬寛
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] DPP-4阻害薬は、グルカゴン欠損下では膵β細胞障害時においても、GIPによるインスリン分泌増強を介して耐糖能を改善させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 飯田淳史、清野祐介、前川龍也、村瀬正敏、矢部大介、清水 忍、秋田貴子、恒川 新、濱田洋司、林 良敬、稲垣暢也、有馬寛
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 新規開発測定系を用いた血糖変化に伴うグルカゴン分泌動態の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林雅樹、井田隆徳、菊池 司、林 良敬、佐々木務、北村忠弘
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] グルカゴンによる代謝とα細胞増殖の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: 第5回Diabetes Experts Forum in Oita
  • 発表場所: 大分
  • 年月日: 2016-02-29
  • 招待講演
• [学会発表] グルカゴンの特異的作用:代謝制御と膵島内分泌細胞増殖制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: 第28回「糖尿病と血管合併症up-to-date」
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] グルカゴン研究の新展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: 第4回Diabetes Forum in北河内
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] グルカゴン遺伝子欠損マウスが明らかにするグルカゴン作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: 第4回北関東グルカゴン研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] グルカゴンの真の特異的生理作用を考える：グルカゴン遺伝子ノックアウトマウスを用いて (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: Scientific Exchange Meeting in Kochi
  • 発表場所: 高知
  • 招待講演
• [学会発表] グルカゴノーマとグルカゴン：α細胞の増殖制御機構を考える (2016)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: 第13回東北信内分泌談話会
  • 発表場所: 長野
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム”アミノ酸研究の新展開：細胞シグナルとしての動的制御機構” (2015)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] アミノ酸代謝制御ホルモンとしてのグルカゴン (2015)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: グルカゴンルネッサンス研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞増殖と代謝の制御におけるグルカゴンの特異的作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: 第一回生体調節研究所内分泌代謝シンポジウム
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2015-11-12
  • 招待講演
• [学会発表] グルカゴンの真の特異的作用を探る (2015)
  • 著者名/発表者名: 林 良敬
  • 学会等名: 長野県糖尿病懇話会
  • 発表場所: 長野
  • 年月日: 2015-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) preserves insulin secretion and contributes to good-glycemic control in proglucagon-deficient mice treated with streptozotocin (2015)
  • 著者名/発表者名: Seino Y, Iida A, Fukami A, Maekawa R, Ozaki N, Tsunekawa S, Hamada Y, Hayashi Y, Oiso Y
  • 学会等名: Incretin 2015: A symposium Celebrating the 45th Anniversary of the Discovery of GIP
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2015-07-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Glycemic control by islet-derived GIP: Analysis of mice deficient in the glucagon gene (2015)
  • 著者名/発表者名: Seine Y, Iida A, Fukami A, Ozaki N, Hayashi Y
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [学会発表] GIPはグルカゴン遺伝子欠損マウスにおいて膵β細胞障害時の血糖値改善に関与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 飯田淳史、清野祐介、前川龍也、丹羽靖浩、細川香里、泉本貴子、木下佳大、高木祐輔、緒方秀忠、尾崎信暁、恒川新、濱田洋司、林 良敬、大磯ユタカ
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21