成長板軟骨の分化増殖機構における変異NLRP3の機能解析

• 研究課題/領域番号: 15K15549
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 戸口田 淳也 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (40273502)
• 研究分担者: 池谷 真 京都大学, iPS細胞研究所, 准教授 (20442923) ; 金 永輝 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (90620344)
• 連携研究者: 島崎 猛夫 金沢医科大学, 総合医学研究所, 准教授 (50377420)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: CINCA症候群 / NLRP3 / 成長軟骨 / iPS細胞 / 成長板軟骨細胞 / 細胞間相互作用

研究成果の概要

CINCA症候群はインフラマゾームの構成因子であるNLRP3遺伝子のヘテロ変異を原因とし、慢性炎症症状に加えて関節変形を伴うことを特徴とする自己炎症疾患である。関節変形の原因である成長軟骨板の増殖分化異常の分子機構を明らかにするために、モザイク患者から樹立した変異陽性と陰性のiPS細胞のそれぞれを蛍光色素遺伝子で標識した。そしてそれぞれを軟骨細胞に分化誘導した後に、培地を共有できる培養装置を用いて共培養実験を行った。その結果、モザイク患者においては、変異陽性細胞が分泌因子を介して変異陰性細胞に作用していることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] BMP-SMAD-ID promotes reprogramming to pluripotency by inhibiting p16/INK4A-dependent senescence (2016)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y., Hsiao, EC., Sami, S., Lancero, M., Schlieve, CR., Nguyen, T., Yano, K., Nagahashi, A., Ikeya, M., Matsumoto, Y., Nishimura, K., Fukuda, A., Hisatake, K., Tomoda, K., Asaka, I., Toguchida, J., Conklin, BR., and Yamanaka, S
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 巻: 113 ページ: 13057-13062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neofunction of ACVR1 in Fibrodysplasia Ossificance Progressiva (2016)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Ikeya M, Horigome K, Matsumoto Y, Ebise H, Nishio M, Sekiguchi K, Shibata M, Nagata S, Matsuda S, Toguchida J
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 112 号: 50 ページ: 15438-15443
  • DOI: 10.1073/pnas.1510540112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic differences of patients with fibrodysplasia ossificans progressive due to p.Arg258Ser variants of ACVR1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakahara Y, Suzuki R, Katagiri T, Toguchida J, Haga N
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 2 号: 1 ページ: 15055-15055
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.55
  • 査読あり
• [雑誌論文] New Protocol to Optimize iPS Cells for Genome Analysis of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Ikeya M, Hino K, Horigome K, Fukuta M, Watanabe M, Nagata S, Yamamoto T, Otsuka T, Toguchida J.
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1730-1742
  • DOI: 10.1002/stem.1981
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IKKβ in postnatal perichondrium remotely controls endochondral ossification of the growth plate through downregulation of MCP-5 (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Toguchida J, Karin M, Kato T Jr
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 22 号: 5 ページ: 852-861
  • DOI: 10.1038/cdd.2014.192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced chondrogenesis of induced pluripotent stem cells from patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease occurs via the caspase 1-independent cAMP/protein kinase A/CREB pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, K. Ikeya, M. Umeda, K. Oda, H. Nodomi, S. Nasu, A. Matsumoto, Y. Izawa, K. Horigome, K. Kusaka, T. Tanaka, T. Saito, M. K. Yasumi, T. Nishikomori, R. Ohara, O. Nakayama, N. Nakahata, T. Heike, T. Toguchida, J.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 67 号: 1 ページ: 302-314
  • DOI: 10.1002/art.38912
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] iPS細胞由来軟骨細胞とバイオ3Dプリンタを用いた立体的軟骨構造体の作製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中麻衣、薦田博、長池碧、永田早苗、戸口田淳也、中山功一
  • 学会等名: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を活用した骨格疾患の病態解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 戸口田淳也、日野恭介、池谷真、関口和也、金永輝、岡本健、吉富啓之、松田秀一
  • 学会等名: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] Investigation of molecular mechanism underlying enhanced chondrogenesis in neonatal-onset multisystem inflammatory disease using patient-derived induced pluripotent stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamaki, S., Watanabe, M., Yamamoto, R., Yoshitomi, H., Nishikomori, R., and Toguchida, J.
  • 学会等名: ISSCR 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco（USA）
  • 年月日: 2016-06-22
  • 国際学会
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を用いた創薬に向けた薬剤スクリーニング系の構築 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本佳久、池谷真、日野恭介、福田誠、大塚隆信、戸口田淳也
  • 学会等名: 第89回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を用いた成長軟骨病態解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 玉置さくら、渡辺真、梅田雄嗣、西小森隆太、戸口田淳也
  • 学会等名: 第27回日本整形外科学会骨系統疾患研究会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜県岐阜市）
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を活用した希少難病の病態解明から創薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 戸口田淳也
  • 学会等名: 日本人類遺伝学第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を用いたCINCA症候群における成長軟骨病態の解析. (2015)
  • 著者名/発表者名: 戸口田淳也、横山宏司、玉置さくら、池谷真、田中孝之、斉藤潤、梅田雄嗣、中畑龍峻、平家俊男、西小森隆太
  • 学会等名: 第1回骨免疫学会
  • 発表場所: ホテルブリーズベイマリーナ宮古島（沖縄県宮古島市）
  • 年月日: 2015-07-01
  • 国際学会
• [学会発表] Enhanced chondrogenesis of induced pluripotent stem cells from patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease occurs via the caspase 1-independent cAMP/PKA/CREB pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Toguchida J, Yokoyama K, Umeda K, Saito KM, Ikeya M, Nakahata T, Heike T, Nishikomori R
  • 学会等名: 第13回ISSCR
  • 発表場所: Stockholm（Sweden）
  • 年月日: 2015-06-27
  • 国際学会
• [学会発表] 骨軟骨領域におけるiPS細胞研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 戸口田淳也
  • 学会等名: 第35回日本骨形態計測学会学術集会
  • 発表場所: 倉敷市芸文館（岡山県倉敷市）
  • 年月日: 2015-06-05
  • 招待講演
• [学会発表] Application of the iPS cell technology for musculoskeletal diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Toguchida J
  • 学会等名: 第15回International Congress of Radiation Research
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-05-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 疾患特異的iPS細胞を活用した難治性骨軟骨疾患の病態解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 戸口田淳也、松本佳久、横山宏司、松田秀一、西小森隆太、池谷真
  • 学会等名: 第88回日本整形外科学会学術総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-05-22
  • 招待講演