転写および蛋白質レベルでのアンドロゲンによるp53機能制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K15581
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所) (2016-2017); 東京大学 (2015)
• 研究代表者: 高山 賢一 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (50508075)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: Prostate / p53 / Androgen / Nuclear export / G3BP2 / TRIM25 / USP10 / アンドロゲン受容体 / 前立腺癌 / ホルモン / 翻訳後修飾 / アンドロゲン / 転写制御

研究成果の概要

本研究では前立腺癌において重要なアンドロゲン受容体(AR)の標的遺伝子を解析し、p53の翻訳後の機能制御に重要な遺伝子について解析した。その結果,G3BP2がp53に結合しp53の核外輸送を促すことを発見した。その分子機構としてRanBP2を介したSUMO化がアンドロゲン処理、G3BP2依存的に起きていること、SUMO化を促す複合体形成に新たな因子TRIM25が必要であることを見出した。またG3BP2は脱ユビキチン化酵素USP10により蛋白レベルで正に制御されることも観察した。以上、p53のアンドロゲンによる翻訳後制御がG3BP2を中心に引き起こされる新たな癌の悪性化メカニズムを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] TRIM25 enhances cell growth and cell survival by modulating p53 signals via interaction with G3BP2 in prostate cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayama Ken-ichi、Suzuki Takashi、Tanaka Tomoaki、Fujimura Tetsuya、Takahashi Satoru、Urano Tomohiko、Ikeda Kazuhiro、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 号: 16 ページ: 2165-2180
  • DOI: 10.1038/s41388-017-0095-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of USP10 with G3BP2 Inhibits p53 Signaling and Contributes to Poor Outcome in Prostate Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayama KI, Suzuki T, Fujimura T, Takahashi S, Inoue S.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: Apr 3 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-17-0471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen and Androgen Blockade for Advanced Prostate Cancer in the Era of Precision Medicine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Takayama K, Takahashi S, Inoue S.
  • 雑誌名: Cancers (Basel). 巻: 10 号: 2 ページ: 29-44
  • DOI: 10.3390/cancers10020029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostate cancer-associated lncRNAs (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Yuichi、Takayama Ken-ichi、Horie-Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 418 ページ: 159-166
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.01.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of spliceosome gene expression in advanced prostate cancer by RNA-binding protein PSF. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayama KI, Suzuki T, Fujimura T, Yamada Y, Takahashi S, Homma Y, Suzuki Y, Inoue S.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 114 号: 39 ページ: 10161-10466
  • DOI: 10.1073/pnas.1706076114
  • 査読あり
• [雑誌論文] The biological and clinical advances of androgen receptor function in age-related diseases and cancer [Review] (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayama Ken-ichi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 64 号: 10 ページ: 933-946
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0328
  • NAID: 130006186074
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long non-coding RNAs and prostate cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Misawa Aya、Takayama Ken-ichi、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 11 ページ: 2107-2114
  • DOI: 10.1111/cas.13352
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of microRNAs in Androgen Signaling and Prostate Cancer Progression (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayama Ken-ichi、Misawa Aya、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 9 号: 8 ページ: 102-102
  • DOI: 10.3390/cancers9080102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ACSL3 promotes intratumoral steroidogenesis in prostate cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Migita T, Takayama KI, Urano T, Obinata D, Ikeda K, Soga T, Takahashi S, Inoue S.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 10 ページ: 2011-2021
  • DOI: 10.1111/cas.13339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen induces G3BP2 and SUMO-mediated p53 nuclear export in prostate cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ashikari D, Takayama K, Tanaka T, Suzuki Y, Obinata D, Fujimura T, Urano T, Takahashi S, Inoue S.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 45 ページ: 6272-6281
  • DOI: 10.1038/onc.2017.225
  • 査読あり
• [雑誌論文] CLDN8, an androgen-regulated gene, promotes prostate cancer cell proliferation and migration. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ashikari D, Takayama KI, Obinata D, Takahashi S, Inoue S.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 7 号: 7 ページ: 1386-1393
  • DOI: 10.1111/cas.13269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk of the Androgen Receptor with Transcriptional Collaborators: Potential Therapeutic Targets for Castration-Resistant Prostate Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takayama K, Takahashi S, Inoue S
  • 雑誌名: Cancers 巻: 9(3), 号: 3 ページ: 22-22
  • DOI: 10.3390/cancers9030022
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Androgen-induced lncRNA POTEF-AS1 regulates apoptosis-related pathway to facilitate cell survival in prostate cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Misawa A, Takayama KI, Fujimura T, Homma Y, Suzuki Y, Inoue S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108(3) 号: 3 ページ: 373-379
  • DOI: 10.1111/cas.13151
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel prognostic factor TRIM44 promotes cell proliferation and migration, and inhibits apoptosis in testicular germ cell tumor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Takayama KI, Fujimura T, Ashikari D, Obinata D, Takahashi S, Ikeda K, Kakutani S, Urano T, Fukuhara H, Homma Y, Inoue S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 1 ページ: 32-41
  • DOI: 10.1111/cas.13105
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The emerging role of non-coding RNA in prostate 1 cancer progression and its implication on diagnosis and treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Inoue S
  • 雑誌名: Brief Funct Genomics. 巻: 15 号: 3 ページ: 257-265
  • DOI: 10.1093/bfgp/elv057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone H2A T120 Phosphorylation Promotes Oncogenic Transformation via Upregulation of Cyclin D1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aihara H
  • 雑誌名: Mol. Cell. 巻: 64 号: 1 ページ: 176-188
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2016.09.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic value of CD66b positive tumor-infiltrating neutrophils in testicular germ cell tumor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Nakagawa T, Sugihara T, Horiuchi T, Yoshizaki U, Fujimura T, Fukuhara H, Urano T, Takayama K, Inoue S, Kume H, Homma Y
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 16 ページ: 898-898
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Expression of Tripartite Motif (TRIM) 47 Is a Negative Prognostic Predictor in Human Prostate Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Inoue S, Urano T, Takayama K, Yamada Y, Ikeda K, Obinata D, Ashikari D, Takahashi S, Homma Y.
  • 雑誌名: Clin Genitourin Cancer. 巻: Jan 28 号: 4 ページ: 1558-7673
  • DOI: 10.1016/j.clgc.2016.01.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting Oct1 genomic function inhibits androgen receptor signaling and castration-resistant prostate cancer growth (2016)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takayama K, Fujiwara K, Suzuki T, Tsutsumi S, Fukuda N, Nagase H, Fujimura T, Urano T, Homma Y, Aburatani H, Takahashi S and Inoue S.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: ３５ 号: 49 ページ: 6350-6358
  • DOI: 10.1038/onc.2016.171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Androgen-induced lncRNA SOCS2-AS1 promotes cell growth and inhibits apoptosis in prostate cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Misawa A, Takayama K, Urano T, Inoue S
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291(34) 号: 34 ページ: 17861-17880
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.718536
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TACC2 (transforming acidic coiled-coil protein 2) in breast carcinoma as a potent prognostic predictor associated with cell proliferation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Onodera Y, Takagi K, Miki Y, Takayama KI, Shibahara Y, Watanabe M, Ishida T, Inoue S, Sasano H, Suzuki T.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 5 号: 8 ページ: 1973-1982
  • DOI: 10.1002/cam4.736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ABHD2, an androgen target gene, promotes prostate cancer cell proliferation and migration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Obinata D, Takada S, Takayama K, Urano T, Ito A, Ashikari D, Fujiwara K, Yamada Y, Murata T, Kumagai J, Fujimura T, Ikeda K, Horie-Inoue K, Homma Y
  • 雑誌名: Eur J Cancer 57 巻: 57 ページ: 39-49
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2016.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] The emerging role of noncoding RNA in prostate cancer progression and its implication on diagnosis and treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayama KI, Inoue S
  • 雑誌名: Brief Funct Genomics 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] TET2 repression by androgen hormone regulates global hydroxymethylation status and prostate cancer progression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Misawa A, Suzuki T, Takagi K, Hayashizaki Y, Fujimura T, Homma Y, Takahashi S, Urano T, Inoue S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 8219-8219
  • DOI: 10.1038/ncomms9219
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Toremifene, a selective estrogen receptor modulator, significantly improved biochemical recurrence in bone metastatic prostate cancer: a randomized controlled phase II a trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Takahashi S, Kume H, Urano T, Takayama K, Yamada Y, Suzuki M, Fukuhara H, Nakagawa T, Inoue S, Homma Y.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 15 号: 1 ページ: 836-836
  • DOI: 10.1186/s12885-015-1871-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アンドロゲン受容体が制御するタンパク質、非コードRNAを介する新規エピゲノム制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一
  • 学会等名: 第90回 内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 網羅的なタンパク質複合体解析による新規前立腺癌予後因子G3BP2が介するアンドロゲン依存的なp53翻訳後修飾機構の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一、田中知明、井上聡
  • 学会等名: 第36 回 日本アンドロロジー学会学術大会
• [学会発表] The regulatory mechanisms of androgen-receptor signaling by miRNAs, lncRNAs and RNA-binding proteins. (2017)
  • 著者名/発表者名: 髙山賢一、井上聡
  • 学会等名: Consortium of Biological Sciences
• [学会発表] Novel therapeutic strategy for castration-resistant prostate cancer by PI-polyamide targeting Oct1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichi Takayama, Daisuke Obinata, Kyoko Fujiwara, Noboru Fukuda, Hiroki Nagase, Satoru Takahashi, Satoshi Inoue
  • 学会等名: International symposium for the drug-discovery of the pyrrole-imidazole polyamides as novel biomedicines.
  • 発表場所: 日本大学会館 （東京都）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] SOCS2-AS1, AR-targeted long non-coding RNA, promotes prostate cancer cell proliferation and inhibits apoptosis (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙山賢一 三沢彩 井上聡
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川 横浜）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] アンドロゲン受容体を介する転写とエピゲノムの制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一
  • 学会等名: 第34回内分泌代謝サマーセミナー
  • 発表場所: ホテル夢屋 （福岡 福岡市）
  • 年月日: 2016-07-15
  • 招待講演
• [学会発表] アンドロゲン応答性long non-coding RNAとして同定したSOCS2-AS1を介する新たなアポトーシス制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙山賢一 井上聡
  • 学会等名: 日本アンドロロジー学会第35回学術大会
  • 発表場所: 前橋テルサ （群馬 前橋）
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] アンドロゲン応答性miRNAによるDNA修飾変化を介したFOXA1およびアンドロゲン受容体の機能制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 髙山賢一 井上聡
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都国際会館 （京都）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 前立腺癌におけるp53制御を担う 新たなアンドロゲン作用メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 芦苅 大作, 髙山 賢一, 浦野 友彦, 髙橋 悟, 井上 聡
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都国際会館 （京都）
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] OCT1 coordinated global androgen receptor signaling for prostate cancer progression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Obinata D, Takahashi S, Inoue S
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] [学術奨励賞（基礎部門）] Androgen-responsive long noncoding RNA CTBP1-AS promotes prostate cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Horie-Inoue K, Katayama S, Suzuki T, Tsutsumi S, Ikeda K, Urano T, Fujimura T, Takagi K, Takahashi S, Homma Y, Ouchi Y, Aburatani H, Hayashizaki Y, Inoue S
  • 学会等名: 日本アンドロロジー学会第34回学術大会
  • 発表場所: 福岡大学病院（福岡県・福岡市）
  • 年月日: 2015-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] ChIP-sequence法を用いたゲノムワイドでのアンドロゲン受容体転写制御機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高山賢一、大内尉義、井上聡
  • 学会等名: 第57回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 横浜国際会議場（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-06-12
• [学会発表] 新規アンドロゲン応答遺伝子G3BP2を介した前立腺癌における治療抵抗性獲得機序の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 芦苅大作、高山賢一、浦野友彦、大日方大亮、井上聡、高橋悟
  • 学会等名: 第103回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県・金沢市）
  • 年月日: 2015-04-18
• [図書] Molecular Oncoloogy: Underlying Mechanisms and translational Advancements (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichi Takayama, Satoshi Inoue
  • 出版者: Springer
• [図書] Long noncoding RNAs (2015)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichi Takayama, Satoshi Inoue
  • 総ページ数: 257
  • 出版者: Springer Japan
• [学会・シンポジウム開催] International symposium for the drug-discovery of the pyrrole-imidazole polyamides as novel biomedicines. (2017)
  • 発表場所: Tokyo, Japan