疾患治療への応用を目指した、ASK1のユビキチン化制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 15K18856
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 平田 祐介 東北大学, 薬学研究科, 助教 (10748221)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ASK1 / Roquin-2 / TRIM48 / ユビキチン化 / TLR4 / 免疫応答

研究成果の概要

ストレス応答キナーゼASK1のユビキチン化酵素Roquin-2の新規ターゲット分子として、TLR4 (細菌由来成分LPSの受容体)下流で機能するシグナル伝達分子の１つを新たに同定し、ASK1および新規ターゲット分子のユビキチン化・分解を促進することで、自然免疫応答を負に制御しているという新たな免疫制御機構を明らかにした。また、TRIM48がASK1の新規活性化因子として作用し、Roquin-2によるASK1ユビキチン化を促進することを見出し、ASK1ユビキチン化制御機構の全容解明およびASK1関連疾患治療への応用につながる重要な成果となった。

研究成果

• [雑誌論文] Trans-fatty acids promote proinflammatory signaling and cell death by stimulating the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y., Takahashi, M., Kudoh, Y., Kano, K., Kawana, H., Makide, K., Shinoda, Y., Yabuki, Y., Fukunaga, K., Aoki, J., Noguchi, T., Matsuzawa, A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 印刷中 号: 20 ページ: 8174-8185
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.771519
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Post-Translational Modifications of the TAK1-TAB Complex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y., Takahashi, M., Morishita, T., Noguchi, T., Matsuzawa, A.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 18 号: 1 ページ: 205-205
  • DOI: 10.3390/ijms18010205
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brefeldin A-inhibited guanine nucleotide-exchange factor 1 (BIG1) governs the recruitment of tumor necrosis factor receptor-associated factor 2 (TRAF2) to tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1) signaling complexes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, T., Tsuchida, M., Kogue, Y., Spadini, C., Hirata, Y., Matsuzawa, A.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 17 号: 11 ページ: 1869-1869
  • DOI: 10.3390/ijms17111869
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mg²⁺ Extrusion from Intestinal Epithelia by CNNM Proteins Is Essential for Gonadogenesis via AMPK-TORC1 Signaling in Caenorhabditis elegans (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Funato Y, Hashizume O, Yamazaki D, Hirata Y, Nishiwaki K, Kono N, Arai H, Miki H.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 12 号: 8 ページ: e1006276-e1006276
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006276
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ユビキチン化修飾を介したストレス応答キナーゼASK1の活性制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平田 祐介、工藤 勇気、森下 徹、野口 拓也、松沢 厚
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Roquin-2によるASK1の活性制御を介した免疫応答の調節 (2016)
  • 著者名/発表者名: 工藤 勇気、平田 祐介、野口 拓也、松沢 厚
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] RING型ユビキチンリガーゼTRIM48によるストレス応答キナーゼASK1の活性化制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森下 徹、平田 祐介、野口 拓也、松沢 厚
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Roquin-2によるASK1活性制御を介した免疫応答調節機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平田 祐介、工藤 勇気、野口 拓也、松沢 厚
  • 学会等名: 第69回酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-08-30
• [学会発表] Mechanisms of ROS-induced ASK1 activation regulated by ubiquitin-related enzymes (2016)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hirata, Takuya Noguchi, and Atsushi Matsuzawa
  • 学会等名: 第16回日本NO学会学術集会 (第9回国際NO学会)
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Roquin-2によるASK1の活性制御を介した免疫応答の調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 工藤勇気、平田祐介、野口拓也、一條秀憲、松沢厚
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] RING型ユビキチンリガーゼTRIM48によるストレス応答キナーゼASK1の活性制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森下徹、平田祐介、野口拓也、一條秀憲、松沢厚
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Regulation of inflammatory responses through Roquin-2-mediated suppression of ASK1 activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kudoh，Yusuke Hirata，Takuya Noguchi, and Atsushi Matsuzawa
  • 学会等名: Pharmaceutical Science Symposium 2015
  • 発表場所: 東北大学片平さくらホール
  • 年月日: 2015-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] E3リガーゼTRIM48によるASK1活性化制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平田祐介, 森下徹, 野口拓也, 松沢厚
  • 学会等名: 第54回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手医科大学 矢巾キャンパス
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRoquin-2のASK1活性制御を介した免疫応答調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 工藤 勇気，平田 祐介，野口 拓也，一條 秀憲，松沢 厚
  • 学会等名: 第14回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
  • 発表場所: 千葉大学亥鼻キャンパス 医薬系総合研究棟 (薬学研究院)
  • 年月日: 2015-09-12