マーモセット薬物代謝酵素チトクロムP450 2C分子種の機能および多型性解析

• 研究課題/領域番号: 15K18934
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 上原 正太郎 昭和薬科大学, 薬学部, 特任助教 (10733123)
• 連携研究者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬物動態学研究室, 教授 (30191274)
• 研究協力者: 宇野 泰広 株式会社新日本科学
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: チトクロムP450 / マーモセット / チロクロムP450 / P450 / Marmoset

研究成果の概要

マーモセットチトクロムP450（以下P450）2C分子種の薬物代謝機能を解析した。マーモセットP450 2C19はワルファリンおよびオメプラゾールを含めた多くのヒトP450 2C9/19基質を効率よく代謝した。マーモセット肝P450によるワルファリン酸化反応は、P450 2C19によりS体選択的であり、ヒト肝とよく似た特徴が認められた。P450 2C19遺伝子多型 p.[(Phe7Leu;Ser254Leu; Ile469Thr)]はマーモセットの肝薬物代謝能の個体差の一因であることが推察された。これらの知見はマーモセットを用いて創薬研究を行う際の基盤情報となる。

研究成果

• [雑誌論文] Marmoset cytochrome P450 4A11, a novel arachidonic acid and lauric acid ω-hydroxylase expressed in liver and kidney tissues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Ishii, S., Inoue, T., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 553-561
  • DOI: 10.1080/00498254.2016.1206673
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Strong induction of cytochrome P450 1A/3A, but not P450 2B, in cultured hepatocytes from common marmosets and cynomolgus monkeys by typical human P450 inducing agents. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Suzuki, T., Inoue, T., Utoh, M., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab Lett. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cloning and expression of a novel catechol-<i>O</i>-methyltransferase in common marmosets (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Inoue, T., Sasaki, E. and Yamazaki H.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 79 号: 2 ページ: 267-272
  • DOI: 10.1292/jvms.16-0459
  • NAID: 130005316105
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Marmoset Cytochrome P450 3A4 Ortholog Expressed in Liver and Small-Intestine Tissues Efficiently Metabolizes Midazolam, Alprazolam, Nifedipine, and Testosterone. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Nakanishi, K., Ishii, S., Inoue, T., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 45 号: 5 ページ: 457-467
  • DOI: 10.1124/dmd.116.074898
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Marmoset Flavin-Containing Monooxygenase 3 in the Liver Is a Major Benzydamine and Sulindac Sulfide Oxygenase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Shimizu, M., Uno, Y., Inoue, T., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 45 号: 5 ページ: 497-500
  • DOI: 10.1124/dmd.117.075184
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Terfenadine t-butyl hydroxylation catalyzed by human and marmoset cytochrome P450 3A and 4F enzymes in livers and small intestines. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Yuki, Y., Uno, Y., Inoue, T., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 342-347
  • DOI: 10.1080/00498254.2017.1321811
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In vivo individual variations in pharmacokinetics of efavirenz in cynomolgus monkeys genotyped for cytochrome P450 2C9. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, K., Kitsugi, Y., Ikeda, K., Yoshikawa, T., Hosaka, S., Uehara, S., Uno, Y., Utoh, M., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Biopharm. Drug Dispos. 巻: 37 号: 6 ページ: 379-383
  • DOI: 10.1002/bdd.2021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidation of R- and S-omeprazole stereoselectively mediated by liver microsomal cytochrome P450 2C19 enzymes from cynomolgus monkeys and common marmosets. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Kawano, M., Murayama, N., Uno, Y., Utoh, M., Inoue, T., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 120 ページ: 56-62
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2016.09.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Utility of non-human primates in drug development: comparison of non-human primate and human drug-metabolizing cytochrome P450 enzymes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 121 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2016.06.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Simultaneous pharmacokinetics evaluation of human cytochrome P450 probes, caffeine, warfarin, omeprazole, metoprolol, and midazolam, in common marmosets (Callithrix jacchus). (2016)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Inoue, T., Utoh, M., Toda, A., Shimizu, M., Uno, Y., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 46 号: 2 ページ: 163-168
  • DOI: 10.3109/00498254.2015.1057270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caffeine 7-N-demethylation and C-8-oxidation mediated by liver microsomal cytochrome P450 enzymes in common marmosets. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Inoue, T., Suzuki, T., Utoh, M., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 46 号: 7 ページ: 573-578
  • DOI: 10.3109/00498254.2015.1096980
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular cloning, tissue distribution, and functional characterization of marmoset cytochrome P450 1A1, 1A2, and 1B1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Inoue, T., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos. 巻: 44 号: 1 ページ: 8-15
  • DOI: 10.1124/dmd.115.067561
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Marmoset cytochrome P450 2J2 mainly expressed in small intestines and livers effectively metabolizes human P450 2J2 probe substrates, astemizole and terfenadine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Inoue, T., Okamoto, E., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A new marmoset P450 4F12 enzyme expressed in small intestines and livers efficiently metabolizes an anti-histaminic drug ebastine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Yuki, Y., Inoue, T., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Individual differences in metabolic clearance of S-warfarin efficiently mediated by polymorphic marmoset cytochrome P450 2C19 in livers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Inoue, T., Kawano, M., Shimizu, M., Toda, A., Utoh, M., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human plasma concentrations of cytochrome P450 probe cocktails extrapolated from pharmacokinetics in mice transplanted with human hepatocytes and from pharmacokinetics in common marmosets using physiologically based pharmacokinetic modeling (2015)
  • 著者名/発表者名: Utoh, M., Suemizu, H., Mitsui, M., Kawao, M., Toda, A., Uehara, S., Uno, Y., Shimizu, M., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 46 号: 12 ページ: 1049-1055
  • DOI: 10.3109/00498254.2016.1147102
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Marmoset cytochrome P450 2D8 in livers and small intestines metabolizes typical human P450 2D6 substrates, metoprolol, bufuralol, and dextromethorphan. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Hagihira, Y., Murayama, N., Shimizu, M., Inoue, T., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 45 号: 9 ページ: 757-765
  • DOI: 10.3109/00498254.2015.1019595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation and deactivation of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) by cytochrome P450 enzymes and flavin-containing monooxygenases in common marmosets (Callithrix jacchus). (2015)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Inoue, T., Murayama, N., Shimizu, M., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos. 巻: 43 号: 5 ページ: 735-742
  • DOI: 10.1124/dmd.115.063594
  • 査読あり
• [雑誌論文] Substrate selectivities and catalytic activities of marmoset liver cytochrome P450 2A6 differed from those of human P450 2A6. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Inoue, T., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos. 巻: 43 号: 7 ページ: 969-976
  • DOI: 10.1124/dmd.115.063909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel marmoset cytochrome P450 2C19 in livers efficiently metabolizes human P450 2C9 and 2C19 substrates, S-warfarin, tolbutamide, flurbiprofen, and omeprazole. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uehara, S., Uno, Y., Inoue, S., Kawano, M., Shimizu, M., Toda, A., Utoh, M., Sasaki, E., and Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos. 巻: 43 号: 10 ページ: 1408-1416
  • DOI: 10.1124/dmd.115.066100
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] マーモセット、カニクイザルおよびヒト肝によるメトプロロール酸化的代謝の比較 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石井さくら、上原正太郎、宇野泰広、井上貴史、佐々木えりか、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県 仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] マーモセット、カニクイザルおよびヒト肝および小腸P450酵素によるテルフェナジンの酸化的代謝 (2017)
  • 著者名/発表者名: 結城友香子、上原正太郎、宇野泰広、井上貴史、佐々木えりか、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県 仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] マーモセットP450 3A 酵素の臓器分布および薬物酸化酵素活性：ヒトP450 3Aとの類似性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上原正太郎、中西一志、石井さくら、宇野泰広、井上貴史、佐々木えりか、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県 仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 新規マーモセットP450 2F 酵素の同定および機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上原正太郎、大塩徹、宇野泰広、井上貴史、佐々木えりか、山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県 仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] Identification and characterization of cytochrome P450 4F enzymes in marmosets. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Uehara, Yasuhiro Uno, Takashi Inoue, Erika Sasaki, Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 11th International ISSX Meeting
  • 発表場所: Busan（Korea）
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会
• [学会発表] Pharmacokinetics of efavirenz after intravenous and oral administration of efavirenz to genotyped cynomolgus monkeys. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuhide Iwasaki, Yusuke Kitsugi, Kanami Ikeda, Takahiro Yoshikawa, Shotaro Uehara, Yasuhiro Uno, Masahiro Utoh, Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 11th International ISSX Meeting
  • 発表場所: Busan（Korea）
  • 年月日: 2016-06-12
  • 国際学会
• [学会発表] マーモセットあるいはカニクイザル肝細胞を用いた薬物暴露によるチトクロムP450誘導の評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木貴子, 上原正太郎, 村山典恵, 宇野泰広, 矢島加奈子, 鵜藤雅裕, 井上貴史, 佐々木えりか, 山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] マーモセット肝のワルファリン酸化的代謝の立体選択性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 河野未来, 上原正太郎, 石井さくら, 宇野泰広, 井上貴史, 鵜藤雅裕, 佐々木えりか, 山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 新規マーモセットP450 2J酵素の同定および機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上原正太郎, 岡本絵里子, 宇野泰広, 井上貴史, 佐々木えりか, 山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] マーモセットおよびカニクイザル小腸P450酵素によるエバスチン酸化的代謝 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上原正太郎, 結城友香子, 宇野泰広, 井上貴史, 佐々木えりか, 山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] ヒト肝細胞移植マウスおよびマーモセット生理学的薬物動態モデルを活用したチトクロムP450カクテル基質のヒト血中濃度推移予測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 清水万紀子, 三井満里奈, 河野未来, 上原正太郎, 宇野泰広, 鵜藤雅裕, 井上貴史, 佐々木えりか, 末水洋志, 山崎浩史
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Cytochrome P450-dependent warfarin and caffeine metabolism in marmosets, monkeys, and humans. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki, Shotaro Uehara, Yasuhiro Uno, and Erika Sasaki
  • 学会等名: 20th North American ISSX Meeting
  • 発表場所: Hilton Orlando Bonnet Creek (Orlando, USA）
  • 年月日: 2015-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] マーモセット肝のワルファリン代謝の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野未来, 上原正太郎, 宇野泰広, 鵜藤雅裕, 佐々木えりか、山崎浩史
  • 学会等名: 第59回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 日本大学薬学部（千葉県・船橋市）
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] マーモセット肝のカフェイン代謝経路の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木貴子, 上原正太郎, 宇野泰広, 鵜藤雅裕, 佐々木えりか, 山崎浩史
  • 学会等名: 第59回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 日本大学薬学部（千葉県・船橋市）
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] Cytochrome P450-dependent xenobiotic metabolism in marmosets (2015)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Uehara, Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 2nd Symposium of SPU Innovative Project for Pharmaceutical Analyses of Covalent Modification in Biomolecules
  • 発表場所: 昭和薬科大学(東京都・町田市)
  • 年月日: 2015-08-31
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular cloning, expression and functional characterization of marmoset cytochrome P450 2A6. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shotaro Uehara, Yasuhiro Uno, Norie Murayama, Makiko Shimizu, Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 19th International Conference on Cytochrome P450
  • 発表場所: 国立オリンピック記念青少年総合センター(東京都・代々木)
  • 年月日: 2015-06-12
  • 国際学会