ロイコトリエンB4受容体BLT1の樹状細胞および好中球における免疫調節機構

• 研究課題/領域番号: 15K19032
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 熊本大学 (2016); 順天堂大学 (2015)
• 研究代表者: 古賀 友紹 熊本大学, 大学院先導機構, 助教 (30615092)
• 連携研究者: 横溝 岳彦 順天堂大学, 医学部・生化学第一講座, 教授 (60302840)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 生理活性脂質 / 好中球 / 樹状細胞 / GPCR / ロイコトリエンB4 / BLT1 / リピドミクス / RAGE / LTB4 / LTA4H / コンディショナルノックアウト

研究成果の概要

本研究では、生理活性脂質LTB4と免疫応答の関わりを明らかにし、その受容体BLT1を免疫疾患の新たな創薬標的として提起することを目的として研究を行った。その結果、BLT1の新規結合分子としてRAGEを同定することができた。RAGEは糖尿病やアテローム性動脈硬化、アルツハイマー病など、様々な慢性炎症疾患と関わりがあり、また、RAGEは、加齢依存的に発現上昇することが報告されており、加齢依存的にBLT1シグナルが増強される可能性も考えられる。RAGEを阻害することでLTB4-BLT1経路を抑制することができれば、炎症部位への遊走などを止められる可能性があり、新規の創薬標的となりうるだろう。

研究成果

• [国際共同研究] ジョージア州立大学/生命医科学研究所/リ・ジェンドン所長（教授）(米国)
• [雑誌論文] Generation and characterization of a human-mouse chimeric high-affinity antibody that detects the DYKDDDDK FLAG peptide (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Koga T, Sasaki F, Ueno A, Saeki K, Okuno T, Yokomizo T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 486 号: 4 ページ: 1077-1082
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.165
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mild electrical stimulation with heat shock guides differentiation of embryonic stem cells into Pdx1-expressing cells within the definitive endoderm. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Shiraki N, Yano S, Suico MA, Morino-Koga S, Sato T, Shuto T, Kume S, Kai H
  • 雑誌名: BMC Biotechnology 巻: 17 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1186/s12896-017-0331-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut microbiota promotes obesity-associated liver cancer through PGE2-mediated suppression of antitumor immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, Nakajima-Takagi Y, Iwama A, Koga T, Sugimoto Y, Ozawa T, Nakamura M, Kumagai M, Watashi K, Taketo M, Aoki T, Narumiya S, Oshima M, Arita M, Hara E, Ohtani N.
  • 雑誌名: Cancer Discov 巻: in press 号: 5 ページ: 522-538
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-16-0932
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of Leukotriene B4 Action Mitigates Intracerebral Hemorrhage-Associated Pathological Events in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Hijioka, M., Anan, J., Ishibashi, H., Kurauchi, Y., Hisatsune, A., Seki, T., Koga, T., Yokomizo, T., Shimizu, T.,Katsuki, H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 360 号: 3 ページ: 399-408
  • DOI: 10.1124/jpet.116.238824
  • 査読あり
• [雑誌論文] An aromatic amino acid within intracellular loop 2 of the prostaglandin EP2 receptor is a prerequisite for selective association and activation of Gαs. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yano A, Takahashi Y, Moriguchi H, Inazumi T, Koga T, Otaka A, Sugimoto Y.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids 巻: 1862 号: 6 ページ: 615-622
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2017.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Receptor for Advanced Glycation End Products Regulates Leukotriene B4 Receptor 1 Signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiki, T., Koga, T.,Yokomizo, T.
  • 雑誌名: DNA Cell Biol 巻: 35 号: 12 ページ: 747-750
  • DOI: 10.1089/dna.2016.3552
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modulation of leukotriene B4 receptor 1 signaling by receptor for advanced glycation end products, RAGE. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiki T, Koga T, Okuno T, Saeki K, Yamamoto Y, Yamamoto H, Sakaguchi M, Yokomizo T
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 30 号: 5 ページ: 1811-1822
  • DOI: 10.1096/fj.201500117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor type 2 protects against pneumolysin-dependent acute lung injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu, M., Koga, T., Ishimori, A., Saeki, K., Ishii, Y., Taketomi, Y., Ohba, M., Jo-Watanabe, A., Okuno, T., Harada, N., Harayama, T., Shindou, H., Li, J. D., Murakami, M., Hoka, S.,Yokomizo, T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 34560-34560
  • DOI: 10.1038/srep34560
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor type 2 (BLT2) enhances skin barrier function by regulating tight junction proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Saeki K, Liu M, Sasaki F, Koga T, Kitajima K, Meno C, Okuno T, Yokomizo T
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 30 号: 2 ページ: 933-947
  • DOI: 10.1096/fj.15-279653
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Podocyte p53 limits the severity of experimental Alport syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda R., et al.
  • 雑誌名: Jounal of American Society of Nephrology 巻: just accepted 号: 1 ページ: 144-157
  • DOI: 10.1681/asn.2014111109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum (ER) Stress Induces Sirtuin 1 (SIRT1) Expression via the PI3K-Akt-GSK3β Signaling Pathway and Promotes Hepatocellular Injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Suico MA, Shimasaki S, Watanabe E, Kai Y, Koyama K, Omachi K, Morino-Koga S, Sato T, Shuto T, Mori K, Hino S, Nakao M, Kai H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 号: 51 ページ: 30366-30374
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.664169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CRISPR/Cas9を用いたLeukotriene A4 hydrolase 欠損マウスの作製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹、奥野利明、佐伯和子、横溝岳彦
  • 学会等名: 第40回 タンパク質と酵素の機能に関する九州シンポジウム
  • 発表場所: 指宿ベイテラス
  • 年月日: 2016-08-26
• [学会発表] Expression and Function of Leukotriene B4 receptor 1 in dendritic cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoaki Koga, Fumiyuki Sasaki, Kazuko Saeki, Takako Ichiki, Toshiaki Okuno, Takehiko Yokomizo
  • 学会等名: Environment Controlling normal and diseased hematopoietic and immune systems
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-02
• [学会発表] CRISPR/Cas9によるロイコトリエンA4水解酵素欠損マウスの作製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹, 奥野利明, 佐伯和子, 中村衣里, 多田昇弘, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [図書] 医学のあゆみ256巻5号 GPCR研究の最前線2016「ロイコトリエン受容体」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 市木貴子, 古賀友紹, 横溝岳彦
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] Leukotriene B4 Receptors. In “Bioactive Lipid Mediators: Current Reviews and Protocols” (Murakami M, Yokomizo T, Ed) (2015)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Yokomizo T
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: Springer (Tokyo)
• [図書] 「疾患モデルの作製と利用―脂質代謝異常と関連疾患」下巻 第5章 脂質メディエーター、第4節 ロイコトリエン (2015)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹, 横溝岳彦
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: エルアイシー出版
• [備考] 順天堂大学医学部生化学第一講座ホームページ
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/Biochem1/Top.html