脂質によるαシヌクレインのプリオノイド化と脳内伝播メカニズムのin vivo解析

• 研究課題/領域番号: 15K19502
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所 (2016-2017); 大阪大学 (2015)
• 研究代表者: 鈴木 マリ 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (20455405)
• 研究協力者: 永井 義隆 大阪大学, 大学院医学系研究科・神経難病認知症探索治療学寄附講座, 教授 ; 堺 竜介 大阪大学, 大学院医学系研究科・神経内科/神経難病認知症探索治療学寄附講座, 大学院生 ; 大場 柾樹 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 研修生
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: パーキンソン病 / レビー小体型認知症 / αシヌクレイン / ショウジョウバエ / 脂質 / ライソソーム病

研究成果の概要

孤発性のパーキンソン病（PD）やレビー小体型認知症（DLB）では、通常無害である野生型αシヌクレイン（αSyn）が毒性および伝播性を獲得（プリオノイド化）し、疾患の発症・進行の原因となると考えられるが、その要因や伝播の分子メカニズムは未解明である。本研究ではαSynのプリオノイド化を規定する要因として脂質に着目し、αSynのプリオノイド化に影響する脂質要因の探索した。In vitroアッセイおよびショウジョウバエを用いたアッセイにより、複数の脂質がαSyn毒性に影響することを見出した。また、αSynの脳内伝播メカニズムを解明するためのαSyn脳内伝播モニターショウジョウバエを樹立した。

研究成果

• [雑誌論文] A spontaneously immortalized Schwann cell line from aldose reductase-deficient mice as a useful tool for studying polyol pathway and aldehyde metabolism. (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.Niimi N, Yako H, Takaku S, Kato H, Matsumoto T, Nishito Y, Watabe K, Ogasawara S, Mizukami H, Yagihashi S, Chung SK, Sango K.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 印刷中 ページ: 97-106
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.12.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Parkinson’s disease-linked DNAJC13 mutation aggravates α-synuclein-induced neurotoxicity through perturbation of endosomal trafficking. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Hasegawa T, Suzuki M, Sugeno N, Kobayashi J, Ueyama M, Fukuda M, Ido-Fujibayashi A, Sekiguchi K, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Mochizuki H, Nagai Y and Aoki M.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 27 号: 5 ページ: 823-836
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ショウジョウバエを用いたパーキンソン病の病態解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堺竜介、鈴木マリ、永井義隆
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 262(6) ページ: 641-646
• [雑誌論文] 連載講座 生命科学を拓く新しい実験動物モデル-9 ショウジョウバエを用いた神経変性疾患研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、永井義隆
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 67 号: 6 ページ: 589-595
  • DOI: 10.11477/mf.2425200559
  • ISSN: 0370-9531, 1883-5503
  • 年月日: 2016-12-15
• [雑誌論文] パーキンソン病リスク遺伝子GBAの機能喪失はα-シヌクレインの異常構造変化を促進して神経変性を悪化させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、 藤掛伸宏、武内敏秀、香山(古金谷)綾子、中嶋和紀、平林義雄、和田圭司、永井義隆
  • 雑誌名: 日本病態生理学会雑誌 巻: 25 ページ: 36-44
• [雑誌論文] Molecular Basis of Orb2 Amyloidogenesis and Blockade of Memory Consolidation (2016)
  • 著者名/発表者名: Hervas R, Li L, Majumdar A, Fernandez-Ramirez Mdel C, Unruh JR, Slaughter BD, Galera-Prat A, Santana E, Suzuki M, Nagai Y, Bruix M, Casas-Tinto S, Menendez M, Laurents DV, Si K, Carrio-Vazquez M.
  • 雑誌名: PLoS Biol 巻: 26 号: 1 ページ: e1002361-e1002361
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.1002361
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucocerebrosidase deficiency accelerates the accumulation of proteinase K-resistant α-synuclein and aggravates neurodegeneration in a Drosophila model of Parkinson's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Fujikake N, Takeuchi T, Kohyama-Koganeya A, Nakajima K, Hirabayashi Y, Wada K, Nagai Y.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 2015 Dec 1;24(23):6675-86 巻: 24 号: 23 ページ: 6675-6686
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Normalization of overexpressed alpha-synuclein causing Parkinson’s disease by a moderate gene silencing with RNA interference. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M., Suzuki M., Fukuoka M., Fujikake N., Watanabe S., Murata M., Wada K., Nagai Y., and *Hohjoh H.
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids 巻: 4 ページ: e241-e241
  • DOI: 10.1038/mtna.2015.14
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intercellular chaperone transmission via exosomes contributes to maintenance of protein homeostasis at the organismal level. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Suzuki M, Fujikake N, Popiel HA, Kikuchi H, Futaki S, Wada K, Nagai Y
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: in press 号: 19
  • DOI: 10.1073/pnas.1412651112
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] GBA機能喪失はα-シヌクレインの異常構造変化を促進して神経変性を悪化させる. (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ, 藤掛伸宏, 武内敏秀, 香山（古金谷）綾子, 中嶋和紀, 平林義雄, 和田圭司, 三五一憲, 永井義隆.
  • 学会等名: 第36回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] パーキンソン病におけるαシヌクレイン－脂質相互作用の役割. (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ, 永井義隆
  • 学会等名: 第12回臨床ストレス応答学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Improvement of misfolding protein-induced neurodegeneration by dietary restriction in Drosophila. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mari Suzuki, Anne-Marie Neumann, Yuji Saitoh, Nobuhiro Fujikake, Keiji Wada, Kazunori Sango, Yoshitaka Nagai.
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] 食餌制限は神経変性疾患モデルショウジョウバエの神経変性を改善する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ, Anne-Marie Neumann, 斉藤勇二, 藤掛伸宏, 和田圭司, 三五一憲, 永井義隆.
  • 学会等名: 第27回日本病態生理学会大会
• [学会発表] Dietary restriction improves neurodegeneration in Drosophila models of neurodegenerative diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mari Suzuki, Anne-Marie Neumann, Yuji Saitoh, Nobuhiro Fujikake, Keiji Wada, Kazunori Sango, Yoshitaka Nagai.
  • 学会等名: EMBO/EMBL Symposium “Mechanisms of Neurodegeneration”
  • 国際学会
• [学会発表] Dietary restriction improves misfolding protein-related neurodegeneration in Drosophila. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mari Suzuki, Anne-Marie Neumann, Yuji Saitoh, Nobuhiro Fujikake, Keiji Wada, Kazunori Sango, Yoshitaka Nagai.
  • 学会等名: Keystone Symposia “Aging and Mechanisms of Aging-Related Disease”
  • 国際学会
• [学会発表] グルコセレブロシダーゼ機能欠失はαシヌクレインの異常構造変化を促進して神経変性を増悪する (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、 藤掛伸宏、武内敏秀、香山(古金谷)綾子、中嶋和紀、平林義雄、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第10回 パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] パーキンソン病リスク遺伝子GBAの機能喪失はα-シヌクレインの異常構造変化を促進して神経変性を悪化させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、 藤掛伸宏、武内敏秀、香山(古金谷)綾子、中嶋和紀、平林義雄、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第26回日本病態生理学会大会
  • 発表場所: 金沢医科大学（石川県河北郡）
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] GBA deficiency accelerates α-synuclein prion-like conversion and promotes its neurotoxicity (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木マリ、 藤掛伸宏、武内敏秀、香山(古金谷)綾子、中嶋和紀、平林義雄、和田圭司、永井義隆
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-05-18
• [学会発表] 神経変性疾患モデルショウジョウバエの神経変性は過栄養摂取により増悪する (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、鈴木マリ、Neumann Anne-Marie、藤掛伸宏、和田圭司
  • 学会等名: 第34回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: リンクステーションホール青森（青森市堤町）
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] Effect of dietary conditions on Drosophila models of neurodegenerative diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Mari Suzuki, Anne-Marie Neumann, Yuji Saitoh, Nobuhiro Fujikake, Keiji Wada, Yoshitaka Nagai
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟コンベンションセンター（新潟市中央区）
  • 年月日: 2015-05-20
• [備考] 糖尿病性神経障害プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/diabetic/
• [備考] 国立精神・神経医療研究センタープレスリリース
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/press/press_release150916.html