同種造血細胞移植後の移植片対宿主病の新規バイオマーカーと国際的評価法の研究

• 研究課題/領域番号: 15K19563
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 稲本 賢弘 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (70730349)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 移植片対宿主病 / 造血細胞移植 / バイオマーカー / 同種造血細胞移植 / 予後 / 臨床研究 / 評価法

研究成果の概要

同種造血細胞移植後の移植片対宿主病(GVHD)の発症や予後を簡便に予測する新規検査法を開発する必要がある。本研究では海外の研究者と共同し、将来慢性GVHDを発症する患者を移植後80日前後の採血で予測可能な蛋白を、質量分析という方法を用いて検討し、CD163という血漿蛋白を発見した。また、同様の方法で肺のGVHD(閉塞性細気管支炎)の診断に関連する血漿蛋白としてMMP3を同定した。さらに、日本人の慢性GVHDの特徴を明らかにするため、国際基準である2014年NIH新基準を用いて日本人患者のデータベースを作成し、日本人慢性GVHD患者の臨床像の特徴を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は海外との共同研究という形で、同種造血細胞移植後の大きな課題である慢性GVHDの予測や病態に関連した新規血漿蛋白バイオマーカーを発見した。慢性GVHDの新規バイオマーカーは、現在も知見が限られており、貴重な学術成果が得られたものと考えられる。また、臨床応用が進めば、治療成績の向上につながる可能性もある。次に、国際評価法を用いて日本人患者の慢性GVHDの特徴を明らかに出来たことは、2014年NIH新基準の有用性を日本から海外に向けて示したという意義が大きい。さらに、今後のGVHDに関する国際共同研究や治験において、日本人の基礎データとして役立つものと考える。

研究成果

• [国際共同研究] Fred Hutchinson Cancer research Center/MD Anderson cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Fred Hutchinson Cancer Research Center/MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Fred Hutchinson Cancer Research Center/MD Anderson Cancer Center(米国)
• [雑誌論文] Double-Expressor Lymphoma Is Associated with Poor Outcomes after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawashima I, Inamoto Y, Maeshima AM, Nomoto J, Tajima K, Honda T, Shichijo T, Kawajiri A, Takemura T, Onishi A, Ito A, Tanaka T, Fuji S, Kurosawa S, Kim SW, Maruyama D, Tobinai K, Kobayashi Y, Fukuda T.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 24 ページ: 294-300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donor body mass index does not predict graft versus host disease following hematopoietic cell transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Turcotte LM, Wang T, Hemmer MT, Spellman SR, Arora M, Couriel D, Alousi A, Pidala J, Abdel-Azim H, Ahmed I, Beitinjaneh A, Buchbinder D, Byrne M, Callander N, Chao N, Choi SW, DeFilipp Z, Gadalla SM, Gale RP, Gergis U, Hashmi S, Hematti P, Holmberg L, Inamoto Y, et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 53 ページ: 932-937
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Graft-versus-host disease in recipients of male unrelated donor compared with parous female sibling donor transplants. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kumar AJ, Kim S, Hemmer MT, Arora M, Spellman SR, Pidala JA, Couriel DR, Alousi AM, Aljurf MD, Cahn JY, Cairo MS, Cutler CS, Farhan S, Gergis U, Hale GA, Hashmi SK, Inamoto Y, et al.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 2 ページ: 1022-1031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Upper gastrointestinal acute graft-versus-host disease adds minimal prognostic value in isolation or with other graft-versus-host disease symptoms as currently diagnosed and treated. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nikiforow S, Wang T, Hemmer M, Spellman S, Akpek G, Antin JH, Choi SW, Inamoto Y, Khoury HJ, MacMillan M, Marks DI, Meehan K, Nakasone H, Nishihori T, Olsson R, Paczesny S, Przepiorka D, Reddy V, Reshef R, Schoemans H, Waller N, Weisdorf D, Wirk B, Horowitz M, Alousi A, Couriel D, Pidala J, Arora M, Cutler C
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: 103 ページ: 1708-1708
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amphiregulin modifies the Minnesota Acute Graft-versus-Host Disease Risk Score: results from BMT CTN 0302/0802. (2018)
  • 著者名/発表者名: Holtan SG, DeFor TE, Panoskaltsis-Mortari A, Khera N, Levine JE, Flowers MED, Lee SJ, Inamoto Y, et al.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 2 ページ: 1882-1888
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Outcomes of patients who developed subsequent solid cancer after hematopoietic cell transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Y, Matsuda T, Tabuchi K, Kurosawa S, Nakasone H, Nishimori H, Yamasaki S, Doki N, Iwato K, Mori T, Takahashi S, Yabe H, Kohno A, Nakamae H, Sakura T, Hashimoto H, Sugita J, Ago H, Fukuda T, Ichinohe T, Atsuta Y, Yamashita T
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 2 ページ: 1901-1913
  • NAID: 120006723411
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 慢性GVHDについての最新知見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲本賢弘
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 ページ: 2300-2306
  • NAID: 130007496820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quality of Life after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation According to Affected Organ and Severity of Chronic Graft-versus-Host Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa S, Oshima K, Yamaguchi T, Yanagisawa A, Fukuda T, Kanamori H, Mori T, Takahashi S, Kondo T, Kohno A, Miyamura K, Umemoto Y, Teshima T, Taniguchi S, Yamashita T1 Inamoto Y, Kanda Y, Okamoto S, Atsuta Y.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 23 号: 10 ページ: 1749-1758
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.06.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] GvHD prophylaxis after single-unit reduced intensity conditioning cord blood transplantation in adults with acute leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terakura S, Kuwatsuka Y, Yamasaki S, Wake A, Kanda J, Inamoto Y, Mizuta S, Yamaguchi T, Uchida N, Kouzai Y, Aotsuka N, Ogawa H, Kanamori H, Nishiwaki K, Miyakoshi S, Onizuka M, Amano I, Fukuda T, Ichinohe T, Atsuta Y, Murata M, Teshima T.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 52 ページ: 1261-1267
  • NAID: 120006367975
  • 査読あり
• [雑誌論文] An endpoint associated with clinical benefit after initial treatment of chronic graft-versus-host disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Martin PJ, Storer BE, Inamoto Y, Flowers MED, Carpenter PA, Pidala J, Palmer J, Arora M, Jagasia M, Arai S, Cutler CS, Lee SJ.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 130 号: 3 ページ: 360-367
  • DOI: 10.1182/blood-2017-03-775767
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association of Plasma CD163 Concentration with De Novo-Onset Chronic Graft-versus-Host Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Y, Martin PJ, Paczesny S, Tabellini L, Momin AA, Mumaw CL, Flowers MED, Lee SJ, Carpenter PA, Storer BE, Hanash S, Hansen JA.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 23 号: 8 ページ: 1250-1256
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.04.019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Late effects of blood and marrow transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Y, Lee SJ.
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: 102 号: 4 ページ: 614-625
  • DOI: 10.3324/haematol.2016.150250
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] GvHD after umbilical cord blood transplantation for acute leukemia: an analysis of risk factors and effect on outcomes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chen YB, Wang T, Hemmer MT, Brady C, Couriel DR, Alousi A, Pidala J, Urbano-Ispizua A, Choi SW, Nishihori T, Teshima T, Inamoto Y, et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 52 号: 3 ページ: 400-408
  • DOI: 10.1038/bmt.2016.265
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A combined biomarker and clinical panel for chronic graft versus host disease diagnosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Pidala J, Sigdel TK, Wang A, Hsieh S, Inamoto Y, Martin PJ, Flowers ME, Hansen JA, Lee SJ, Sarwal MM.
  • 雑誌名: J Pathol Clin Res. 巻: 3 号: 1 ページ: 3-16
  • DOI: 10.1002/cjp2.58
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of graft-versus-host disease-free, relapse-free survival according to a variety of graft sources: antithymocyte globulin and single cord blood provide favorable outcomes in some subgroups. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Y, Kimura F, Kanda J, Sugita J, Ikegame K, Nakasone H, Nannya Y, Uchida N, Fukuda T, Yoshioka K, Ozawa Y, Kawano I, Atsuta Y, Kato K, Ichinohe T, Inoue M, Teshima T
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: 101 号: 12 ページ: 1592-1602
  • DOI: 10.3324/haematol.2016.149427
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic risk factors for sclerotic graft-versus-host disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Y, Martin PJ, Flowers ME, Lee SJ, Carpenter PA, Warren EH, Geraghty DE, Lee N, Boeckh MJ, Storer BE, Levine DM, Fan W, Zhao LP, Hansen JA.
  • 雑誌名: Blood 巻: 128 号: 11 ページ: 1516-1524
  • DOI: 10.1182/blood-2016-05-715342
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proteomic Characterization Reveals That MMP-3 Correlates With Bronchiolitis Obliterans Syndrome Following Allogeneic Hematopoietic Cell and Lung Transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Liu X, Yue Z, Yu J, Daguindau E, Kushekhar K, Zhang Q, Ogata Y, Gafken PR, Inamoto Y, Gracon A, Wilkes DS, Hansen JA, Lee SJ, Chen JY, Paczesny S.
  • 雑誌名: Am J Transplant. 巻: 16 号: 8 ページ: 2342-2351
  • DOI: 10.1111/ajt.13750
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of Cumulative Steroid Dose with Risk of Infection after Treatment for Severe Acute Graft-versus-Host Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumura-Kimoto Y, Inamoto Y, Tajima K, Kawajiri A, Tanaka T, Hirakawa T, Ino K, Asao Y, Tamogami H, Kono C, Takeda W, Okinaka K, Fuji S, Kurosawa S, Kim SW, Tanosaki R, Yamashita T, Fukuda T.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 22 号: 6 ページ: 1102-1107
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.02.020
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Eltrombopag for Treatment of Thrombocytopenia after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Inamoto Y, Yamashita T, Fuji S, Okinaka K, Kurosawa S, Kim SW, Tanosaki R, Fukuda T.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 22 号: 5 ページ: 919-924
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.01.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Late Acute and Chronic Graft-versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arora M, Cutler CS, Jagasia MH, Pidala J, Chai X, Martin PJ, Flowers ME, Inamoto Y, Chen GL, Wood WA, Khera N, Palmer J, Duong H, Arai S, Mayer S, Pusic I, Lee SJ.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 22 号: 3 ページ: 449-455
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.10.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Predictors of survival, nonrelapse mortality, and failure-free survival in patients treated for chronic graft-versus-host disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Palmer J, Chai X, Pidala J, Inamoto Y, Martin PJ, Storer B, Pusic I, Flowers ME, Arora M, Pavletic SZ, Lee SJ.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 127 号: 1 ページ: 160-166
  • DOI: 10.1182/blood-2015-08-662874
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fluticasone, Azithromycin, and Montelukast Treatment for New-Onset Bronchiolitis Obliterans Syndrome after Hematopoietic Cell Transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Williams KM, Cheng GS, Pusic I, Jagasia M, Burns L, Ho VT, Pidala J, Palmer J, Johnston L, Mayer S, Chien JW, Jacobsohn DA, Pavletic SZ, Martin PJ, Storer BE, Inamoto Y, Chai X, Flowers ME, Lee SJ.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 22 号: 4 ページ: 710-716
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.10.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Randomized Phase II Crossover Study of Imatinib or Rituximab for Cutaneous Sclerosis after Hematopoietic Cell Transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arai S, Pidala J, Pusic I, Chai X, Jaglowski S, Khera N, Palmer J, Chen GL, Jagasia MH, Mayer SA, Wood WA, Green M, Hyun TS, Inamoto Y, Storer BE, Miklos DB, Shulman HM, Martin PJ, Sarantopoulos S, Lee SJ, Flowers ME.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 22 号: 2 ページ: 319-327
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-15-1443
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bandage Soft Contact Lenses for Ocular Graft-versus-Host Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Y, Sun YC, Flowers ME, Carpenter PA, Martin PJ, Li P, Wang R, Chai X, Storer BE, Shen TT, Lee SJ.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 21 号: 11 ページ: 2002-2007
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.07.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of Ocular Chronic Graft-versus-Host Disease on Quality of Life. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sun YC, Chai X, Inamoto Y, Pidala J, Martin PJ, Flowers ME, Shen TT, Lee SJ, Jagasia M.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 21 号: 9 ページ: 1687-1691
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.05.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tacrolimus versus Cyclosporine after Hematopoietic Cell Transplantation for Acquired Aplastic Anemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Y, Flowers ME, Wang T, Urbano-Ispizua A, Hemmer MT, Cutler CS, Couriel DR, Alousi AM, Antin JH, Gale RP, Gupta V, Hamilton BK, Kharfan-Dabaja MA, Marks DI, Ringdén OT, Socié G, Solh MM, Akpek G, Cairo MS, Chao NJ, Hayashi RJ, Nishihori T, Reshef R, Saad A, Shah A, Teshima T, Tallman MS, et al.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 21 号: 10 ページ: 1776-1782
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.05.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 慢性GVHDについての最新知見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲本賢弘
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Characteristics of cGVHD in Japanese and results of physician survey (2017)
  • 著者名/発表者名: 稲本賢弘
  • 学会等名: 日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: くにびきメッセ(島根県松江市)
  • 年月日: 2017-03-02
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性リンパ腫に対する白金製剤を含んだ同種移植前化学療法が腎機能および予後に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大西朗生、稲本賢弘、田島絹子、山口順子、久保博之、七條敬文、本田匡宏、久保由起子、川島一郎、越智清純、川尻昭寿、竹村兼成、伊藤歩、田中喬、冲中敬二、藤重夫、黒澤彩子、金成元、福田隆浩
  • 学会等名: 日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: くにびきメッセ(島根県松江市)
  • 年月日: 2017-03-02
• [学会発表] Influence of pretransplant platinum-based chemotherapy on renal function and outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation for lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Akio Onishi, Yoshihiro Inamoto, Kinuko Tajima, Junko Yamaguchi, Hiroyuki Kubo, Takafumi Hichijyou, Tadahiro Honda, Yukiko Kubo, Ichiro Kawashima, Kiyosumi Ochi, Akihisa Kawajiri, Tomonari Takemura, Ayumu Ito, Takashi Tanaka, Keiji Okinaka, Shigeo Fuji, Saiko Kurosawa, Sung-Won Kim, Takahiro Fukuda
  • 学会等名: ASBMT Tandem meeting
  • 発表場所: オーランド（アメリカ）
  • 年月日: 2017-02-22
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of Graft-versus-Host Disease-Free, Relapse-Free Survival According to a Variety of Graft Sources (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Inamoto
  • 学会等名: 第79回日本血液学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚GVHDの病理学的検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊藤礼子、稲本賢弘、前島亜希子、山下卓也、金成元、黒澤彩子、藤重夫、冲中敬二、福田隆浩
  • 学会等名: 日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2016-03-05
• [学会発表] 血液悪性疾患における移植ソース別GRFSの解析: JSHCT Working Group研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 稲本賢弘, 木村文彦, 諌田淳也, 杉田純一, 池亀和博, 仲宗根秀樹, 南谷泰仁, 内田直之, 福田隆浩, 吉岡康介, 河野一郎, 小澤幸泰, 熱田由子, 加藤剛二, 一戸辰夫, 井上雅美, 豊嶋崇徳
  • 学会等名: 日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2016-03-04
• [学会発表] Comparison of Graft-versus-Host Disease-Free, Relapse-Free Survival (GRFS) of Patients with Hematological Malignancy According to Donor Type: JSHCT Working Group Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Inamoto, Fumihiko Kimura, Junya Kanda, Junichi Sugita, Kazuhiro Ikegame, Hideki Nakasone, Yasuhito Nannya, Naoyuki Uchida, Takahiro Fukuda, Kosuke Yoshioka, Yukiyasu Ozawa, Ichiro Kawano, Yoshiko Atsuta, Koji Kato, Tatsuo Ichinohe, Masami Inoue, and Takanori Teshima
  • 学会等名: ASBMT Tandem meeting
  • 発表場所: ホノルル（アメリカ）
  • 年月日: 2016-02-21
  • 国際学会
• [学会発表] 2014 National Institutes of HealthCriteria for Chronic GVHD (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Inamoto
  • 学会等名: Asian Pacific BMT meeting
  • 発表場所: 万国津梁館（沖縄）
  • 年月日: 2015-10-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 2014年NIH分類を用いた慢性GVHDの後方視的検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤礼子、稲本賢弘、山下卓也、金成元、黒澤彩子、藤重夫、冲中敬二、田中喬、福田隆浩
  • 学会等名: 日本血液学会総会
  • 発表場所: ホテル金沢（金沢）
  • 年月日: 2015-10-17