ヒトLAG3陽性制御性T細胞によるB細胞抑制能と、TGF-β3の作用機序解析

• 研究課題/領域番号: 15K19566
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 住友 秀次 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20392996)
• 研究協力者: 土田 優美 ; 仲地 真一郎 ; 加藤 里佳
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 制御性T細胞 / B細胞 / 抑制性サイトカイン / TGF-β3

研究成果の概要

研究代表者らが同定したLAG3+Tregは、マウスで抑制性サイトカインTGF-β3を特異的に産生し、B細胞の抗体産生を強力に抑制する。本研究では、ヒトにおけるTGF-β3のB細胞に対する作用機序を解明した。TGF-β3は、初代培養のヒトB細胞の抗体産生を抑制し、ヒトB細胞の細胞死を誘導し、形質芽細胞への分化および増殖を抑制した。TGF-β3は、IRF4、Blimp-1、XBP1といった抗体産生細胞への分化に重要な遺伝子発現を抑制し、Sykのリン酸化を抑制していた。また、本研究ではヒト扁桃とヒト末梢血LAG3+Tregを解析し、関節リウマチ、abataceptとの関係を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Transforming Growth Factor-β3 Inhibits Antibody Production by Human B Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Y, Sumitomo S, Ishigaki K, Suzuki A, Kochi Y, Okamura T, Yamamoto K, Fujio K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0169646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of tonsillar CD4±CD25=LAG3± T cells as naturally occurring IL-10-producing regulatory T cells in human lymphoid tissue. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo S, Nakachi S, Okamura T, Tsuchida Y, Kato R, Shoda H, Furukawa A, Kitahara N, Kondo K, Yamasoba T, Yamamoto K, Fujio K.
  • 雑誌名: Journal of autoimmunity. 巻: 76 ページ: 75-84
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2016.09.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Abatacept facilitates differentiation of IL-10-producing-LAG3+ regulatory CD4+ T cells with antibody suppression effect. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakachi S, Sumitomo S, Tsuchida Y, Tsuchiya H, Kono M, Kato R, Sakurai K, Hanata N, Nagafuchi Y, Tateishi S, Kanda H, Okamura T, Yamamoto K, Fujio K.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Egr2 and Egr3 in regulatory T cells cooperatively control systemic autoimmunity through Ltbp3-mediated TGF-β3 production. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Okamura T, Inoue M, Komai T, Teruya S, Iwasaki Y, Sumitomo S, Shoda H, Yamamoto K, Fujio K.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 巻: 113 号: 50 ページ: 8131-8140
  • DOI: 10.1073/pnas.1611286114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Emerging roles of Egr2 and Egr3 in the control of systemic autoimmunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita K, Okamura T, Sumitomo S, Iwasaki Y, Fujio K, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 55(suppl 2) 号: suppl 2 ページ: 76-81
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kew342
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic potential of regulatory cytokines that target B cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujio Keishi, Okamura Tomohisa, Sumitomo Shuji, Yamamoto Kazuhiko
  • 雑誌名: Internal Immunology 巻: 28 号: 4 ページ: 189-195
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv069
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β3-expressing CD4+CD25(-)LAG3+ regulatory T cells control humoral immune responses (2015)
  • 著者名/発表者名: Okamura T, Sumitomo S, Morita K, Iwasaki Y, Inoue M, Nakachi S, Komai T, Shoda H, Miyazaki J, Fujio K, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1038/ncomms7329
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] TGF-β3およびIL-10による協調性液性免疫制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上 眞璃子、岡村 僚久、駒井 俊彦、森田 薫、照屋 周造、岩崎 由希子、住友 秀次、山本 一彦、藤尾 圭志
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜・パシフィコ横浜
• [学会発表] TGFβ3のヒトB細胞への影響の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 土田 優美
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-10-22
• [学会発表] The regulatory CD4+CD25-LAG3+T cells’ function in vitro and the characteristics in patients with rheumatoid arthritis in the presence of Abatacept (2015)
  • 著者名/発表者名: 仲地 真一郎
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-04-23
• [備考] 東京大学医学部附属病院 アレルギー・リウマチ内科 第18研究室
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/areriu18/