脳腫瘍幹細胞をターゲットとした悪性脳腫瘍の治療抵抗性機序の解明とその克服

• 研究課題/領域番号: 15K19954
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 田村 郁 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (70629146)
• 研究協力者: Shah Khalid ; 脇本 浩明 ; 古橋 八重子
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: brain tumor / glioma stem cell / microRNA / 脳腫瘍 / がん幹細胞 / 治療抵抗性 / glioma / cancer stem cell

研究成果の概要

脳腫瘍の治療抵抗性に脳腫瘍幹細胞が関わることが示唆されている為、脳腫瘍幹細胞で発現低下を認めるmicroRNA7(miR7)に着目した。miR7を脳腫瘍幹細胞に導入すると、脳腫瘍幹細胞の増殖抑制、細胞増殖因子の発現低下、細胞死受容体の発現上昇を認めた。脳腫瘍幹細胞にmiR7を導入しTRAILを作用させると、TRAIL抵抗性脳腫瘍幹細胞にapoptosisが誘導された。脳腫瘍幹細胞を移植した脳腫瘍マウスでmiR7とTRAILによる治療は、腫瘍縮小と生存延長を示した。miR7は細胞増殖やapoptosisの経路に働き、miR7とTRAILの併用が悪性脳腫瘍の治療抵抗性を克服する可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳腫瘍の治療抵抗性に関わることが示唆されている脳腫瘍幹細胞をターゲットとして研究を行い、脳腫瘍幹細胞で発現が抑制されているmicroRNAとその標的分子を同定した。これにより、悪性脳腫瘍の治療抵抗性の分子機序の一端を解明することができた。microRNAとTRAILを用いた治療が、膠芽腫を代表とする悪性脳腫瘍患者の治療効果の改善や新規創薬研究への応用に大きく貢献できる可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] HARVARD MEDICAL SCHOOL(米国)
• [雑誌論文] 症例 放射線照射3年6カ月後に発症したradiation-induced meningiomaの1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒井 雪花、成相 直、前原 健寿、壽美田 一貴、田村 郁、小林 大輔、唐鎌 淳、伊藤 慧、黒羽 真砂恵、稲次 基希、田中 洋次
  • 雑誌名: Neurological Surgery 脳神経外科 巻: 46 号: 6 ページ: 515-521
  • DOI: 10.11477/mf.1436203761
  • ISSN: 0301-2603, 1882-1251
  • 年月日: 2018-06-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] microRNA-7 upregulates death receptor 5 and primes resistant brain tumors to caspase-mediated apoptosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Bhere Deepak、Tamura Kaoru、Wakimoto Hiroaki、Choi Sung Hugh、Purow Benjamin、Debatisse Jeremy、Shah Khalid
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 20 号: 2 ページ: 215-224
  • DOI: 10.1093/neuonc/nox138
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of ¹¹C-Methionine Positron Emission Tomography for Monitoring of Treatment Response and Recurrence in a Glioblastoma Patient on Bevacizumab Therapy: A Case Report (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakano Tomoyuki、Tamura Kaoru、Tanaka Yoji、Inaji Motoki、Hayashi Shihori、Kobayashi Daisuke、Nariai Tadashi、Toyohara Jun、Ishii Kenji、Maehara Taketoshi
  • 雑誌名: Case Reports in Oncology 巻: 11 号: 2 ページ: 442-449
  • DOI: 10.1159/000490457
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor Resection Recruits Effector T Cells and Boosts Therapeutic Efficacy of Encapsulated Stem Cells Expressing IFNβ in Glioblastomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Choi SH, Stuckey DW, Pignatta S, Reinshagen C, Khalsa JK, Roozendaal N, Martinez-Quintanilla J, Tamura K, Keles E, Shah K
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 23 号: 22 ページ: 7047-7058
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-17-0077
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ATRX Status Correlates with 11C-Methionine Uptake in WHO Grade II and III Gliomas with IDH1 Mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ogishima, Kaoru Tamura, Daisuke Kobayashi, Motoki Inaji, Shihori Hayashi, Reina Tamura, Tadashi Nariai, Kenji Ishii, Taketoshi Maehara
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol 巻: 34 号: 1 ページ: 20-27
  • DOI: 10.1007/s10014-017-0280-1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LAPTM4B-35 is a novel prognostic factor for glioblastoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Xiaoshud Dong, Kaoru Tamura, Daisuke Kobayashi, Noboru Ando, Kazutaka Sumita, Taketoshi Maehara
  • 雑誌名: J Neurooncol 巻: 132 号: 2 ページ: 295-303
  • DOI: 10.1007/s11060-017-2369-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiangiogenic variant of TSP-1 targets tumor cells in glioblastomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Choi SH, Tamura K, Khajuria RK, Bhere D, Nesterenko I, Lawler J, Shah K
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 23 号: 2 ページ: 235-43
  • DOI: 10.1038/mt.2014.214
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TRAIL分泌幹細胞とmicroRNAを用いた治療抵抗性グリオーマに対する新規治療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田村 郁, Deepak Bhere, Wakimoto Hiroaki, Choi Sung Hugh, Purow Benjamin, Debatisse Jeremy, Shah Khalid, 前原 健寿
  • 学会等名: 第55回ニューロ・オンコロジィの会
• [学会発表] 治療抵抗性グリオーマに対するTRAILとmicroRNAを用いた新規治療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田村 郁, Deepak Bhere, Wakimoto Hiroaki, Choi Sung Hugh, Purow Benjamin, Debatisse Jeremy, Shah Khalid, 前原 健寿
  • 学会等名: 第77回日本脳神経外科学会学術総会
• [学会発表] 視床グリオーマにおけるH3K27M変異と11C-methionine-PET集積、臨床経過の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 4.田村 郁、稲次 基希、小林 大輔、平 直記、若林 光、林 志保里、工藤 琢巳、壽美田 一貴、田中 洋次、成相 直、石井 賢二、前原 健
  • 学会等名: 第36回日本脳腫瘍学会学術集会
• [学会発表] WHO2016改定分類に基づいた神経膠腫のintegrated diagnosisと[11C]methionine-PETの関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村 郁、稲次 基希、林 志保里、荻島 隆浩、成相 直、石井 賢二、豊原 潤、前原 健寿
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第76回学術総会
• [学会発表] 膠芽腫におけるLAPTM4B-35の発現と予後因子としての意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村 郁、董 暁書、小林大輔、安藤登、壽美田一貴、前原健寿
  • 学会等名: 第35回日本脳腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Evaluation of the treatment response of malignant glioma on bevacizumab therapy using 11C-methionine positron emission tomography (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura, K., Inaji, M., Nariai, T., Hayashi, S., Tanaka, Y., Tamaki, M., Hirai, S., Saigusa, K., Ishii, K., Ishiwata, K., Maehara, T.
  • 学会等名: 20th Annual Scientfic Meeting of the Society for Neuro-Oncology
  • 発表場所: Texas, USA,
  • 年月日: 2015-11-19
  • 国際学会
• [学会発表] 治療抵抗性グリオーマに対する幹細胞を用いた新規治療法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村 郁, Sung Hugh Choi, Rajiv Kumar Khajuria, Deepak Bhere,Irina Nesterenko, Jack Lawler, Khalid Shah, 前原 健寿
  • 学会等名: 第74回日本脳神経外科学会
  • 発表場所: ロイトン札幌/さっぽろ芸術文化の館/札幌市教育文化会館、札幌
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] ベバシズマブ投与後の膠芽腫の病理学的変化－初発時と剖検時の比較 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田村 郁、稲次基希、武川麻紀、折原あすみ、董 暁書、木原 淳、裴 有安、前原健寿
  • 学会等名: 第33回日本脳腫瘍病理学会
  • 発表場所: JRホテルクレメント高松、高松
  • 年月日: 2015-05-29