関節リウマチ病態にかかわる滑膜マクロファージにおけるC型レクチンの検討

• 研究課題/領域番号: 15K20006
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小山田 亜希子 (堀亜希子) 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (30589461)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2017年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Mincle / CIA / C型レクチン / 関節リウマチ / MCL

研究実績の概要

本研究では、関節リウマチ(Rheumatoid arthritis; RA)病態における自然免疫の役割に注目し、滑膜炎や骨破壊をもたらす滑膜マクロファージなどにおけるC型レクチンの役割を解析することにより、病因解明や新規治療の確立を目指すものである。C型レクチンの中で、 Macrophage inducible C-type lectin (Mincle)に注目して研究を行った。
健常人の末梢血からリンパ球を単離し、LPS(0-100μg/ml)にて刺激し、Mincleの発現をフローサイロメーターで調べた。CD14陽性の単球系細胞では、LPSの濃度依存的にMincleの発現上昇が認められた。活動性を有するRA患者の末梢血と滑膜からリンパ球を単離して同様に調べたが、刺激を加えない状態ではCD14陽性、陰性細胞ともにMincleの発現は確認されなかった。
マウスのコラーゲン誘導性関節炎(Collagen-induced arthritis; CIA)におけるMincleの重要性について検討を行った。トリII型コラーゲン(CII)と完全フロイントアジュバントのemulsionを作成し、0日と21日に免疫してCIAを誘導した。WTマウスではほぼ毎回、80％以上でCIAの発症を確認することができた。次に、Mincle遺伝子欠損(KO)マウスを用いてCIAを誘導し、WTとの比較を複数回行った。WTマウスに比してKOマウスでは発症率低下、関節炎スコアの減弱が見られたが、両者の間での有意差が認められるときとそうでない場合があった。CIA誘導後の血清中の抗CII抗体価を測定したところ、WTマウスに比してMincle KOマウスでは抗CII抗体価が低い傾向にあったが、この場合でも両者の間で有意差は認められなかった。以上より関節炎におけるMincleの重要性は確認できなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Serum IgG ACPA-IgM RF immune complexes were detected in rheumatoid arthritis patients positive for IgM ACPA (2018)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi A, Yamada H, Kondo M, Okazaki K, Fukushi JI, Oyamada A, Yoshikai Y, Nakashima Y
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Rheumatology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methotrexate-Related Lymphoproliferative Disorder Presenting with Severe Swelling of the Elbow Joint (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatano T1, Ohishi M, Yoshimoto G, Yamauchi M, Maekawa A, Yamamoto H, Oda Y, Endo M, Bekki H, Matsunobu T, Nakashima Y, Okazaki K, Fukushi JI, Oyamada A, Iwamoto Y
  • 雑誌名: JBJS Case Connector 巻: 7 号: 3 ページ: e65-e65
  • DOI: 10.2106/jbjs.cc.17.00002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of patients with fragility hip fractures in the northern Kyushu district in Japan: a multicenter prospective registry based on an electronic data capture system (2017)
  • 著者名/発表者名: Oyamada A, Matsumoto Y, Wakata Y, Kimura A, Ikuta K, Tsuchiya K, Tayama N, Tomari S, Miyahara H, Mae T, Shiraishi H, Saito T, Arizono T, Kaji K, Mawatari T, Fujiwara M, Sakimura R, Shin K, Ninomiya K, Nakaie K, Antoku Y, Tokunaga S, Nakashima N, Iwamoto Y, Nakashima Y
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 596-604
  • DOI: 10.1007/s00774-017-0869-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-21-signaling in B cells, but not in T cells, is indispensable for the development of collagen-induced arthritis in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba K., Oyamada A., Fujimura K., Spolski R., Iwamoto Y., Leonard I.W., Yoshikai Y., Yamada H.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therap. 巻: 17 号: 1 ページ: 188-188
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1086-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Outcome of Joint-Preserving Arthroplasty for Rheumatoid Forefoot Deformities. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukushi J, Nakashima Y, Okazaki K, Yamada H, Mawatari T, Ohishi M, Oyamada A, Akasaki Y, Iwamoto Y
  • 雑誌名: Foot Ankle Int. 巻: 37 号: 3 ページ: 262-8
  • DOI: 10.1177/1071100715609981
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Requirement of CD30 expression on CD4 T cells in the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinoda K, Sun X, Oyamada A, Yamada H, Kira J, Yoshikai Y
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 巻: 15 ページ: 39-45
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2015.12.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Delayed diagnosis of ankylosing spondylitis in a Japanese population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Y, Ohishi M, Okazaki K, Fukushi J, Oyamada A, Hara D, Doi T, Akasaki Y, Yamada H, Iwamoto Y
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 26 号: 3 ページ: 421-5
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1088679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful in vitro culture of synovial explants from rheumatoid arthritis at the air-liquid interface. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba K, Fujimura K, Nakashima Y, Okazaki K, Fukushi JI, Ohishi M, Oyamada A, Esaki Y, Miyahara H, Iwamoto Y, Yoshikai Y, Yamada H.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 67 号: 4 ページ: 881-892
  • DOI: 10.1002/art.39019
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 九州大学による骨粗鬆症性大腿骨近位部骨折の臨床研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小山田 亜希子
  • 学会等名: 第4回日本脆弱性骨折ネットワーク
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2017-03-11
• [学会発表] 九州大学による骨粗鬆症性大腿骨近位部骨折の広域ネットワーク研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小山田 亜希子
  • 学会等名: 第４回福岡骨代謝フォーラム
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 九州大学による骨粗鬆症性大腿骨近位部骨折の臨床研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小山田 亜希子
  • 学会等名: 第1回福岡OLS Meeting
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 関節リウマチにおけるIgM型抗シトルリン化タンパク抗体の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原口 明久, 中島 康晴, 岡崎 賢, 福士 純一, 赤崎 幸穂, 小山田 亜希子, 近藤 正一, 吉開 泰信, 山田 久方
  • 学会等名: 第44回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 関節リウマチの病因・病態 関節リウマチにおけるCD 4T細胞サブセットの包括的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田 久方, 近藤 正一, 中島 康晴, 岡崎 賢, 福士 純一, 水内 秀城, 赤崎 幸穂, 小山田 亜希子, 原口 明久, 江崎 幸雄, 藤村 謙次郎, 櫻庭 康司, 宮原 寿明, 岩本 幸英, 吉開 泰信
  • 学会等名: 第60回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 下肢 リウマチ前足部変形に対する関節温存手術と切除関節形成術の成績比較 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福士 純一, 中島 康晴, 岡崎 賢, 水内 秀城, 小山田 亜希子, 赤崎 幸穂, 岩本 幸英
  • 学会等名: 第60回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] コラーゲン誘導性関節炎の発症にはB細胞へのIL-21シグナルが重要な役割を果たす (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫻庭康司, 藤村謙次郎, 小山田亜希子, 宮原寿明, 岩本 幸英, 山田久方
  • 学会等名: 第129回西日本整形・災害外科学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-06-13
• [学会発表] 骨粗鬆症性大腿骨近位部骨折の広域ネットワーク研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小山田亜希子, 松本嘉寛, 高杉紳一郎, 大石 正信, 岩本 幸英
  • 学会等名: 第129回西日本整形・災害外科学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-06-13
• [学会発表] 関節リウマチにおけるIgM型抗シトルリン化タンパク抗体産生の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田 久方, 近藤 正一, 小山田 亜希子, 中島 康晴, 岡崎 賢, 福士 純一, 大石 正信, 岩本 幸英, 吉開泰信
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] クラミジア抗体陽性未分類関節炎に対するミノサイクリンの効果に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大石 正信, 中島 康晴, 岡崎 賢, 福士 純一, 小山田 亜希子, 弓削 英彦, 岩本 幸英
  • 学会等名: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] クラミジア関連関節炎の手関節画像所見の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: クラミジア関連関節炎の手関節画像所見の検討
  • 学会等名: 第58回 手外科学会 学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-04-16