mRNA導入による生体内アポトーシスシグナル制御とその虚血性疾患治療への展開

• 研究課題/領域番号: 15K20962
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体医工学・生体材料学; 応用薬理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 内田 智士 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 特任助教 (20710726)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: mRNA医薬 / 高分子ミセル / 遺伝子治療 / アポトーシス / 虚血性疾患 / mRNA導入 / 下肢虚血性疾患 / ナノミセル / mRNAデリバリー / 抗アポトーシス因子

研究成果の概要

虚血性疾患に対して、生存促進因子の遺伝子導入は優れた戦略であり、mRNA医薬は安全性の観点で有望な方法論である。mRNAは投与後、生体内で速やかに酵素分解を受けるが、我々は生体適合性高分子ミセルに内包することでこの課題を克服した。そこで、下肢虚血性疾患のモデルマウスに対して、高分子ミセルを用いて生存促進因子であるmyr-Aktを導入したところ、有意な下肢血流改善効果を認めた。mRNA医薬を用いた生存促進因子導入は虚血性疾患だけでなく、細胞死の亢進が原因となる様々な疾患に対して有望である。

研究成果

• [国際共同研究] ルートヴィヒ・マクシミリアン大学ミュンヘン(ドイツ)
• [雑誌論文] Designing immunostimulatory double stranded messenger RNA with maintained translational activity through hybridization with poly A sequences for effective vaccination (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchida Satoshi、Yoshinaga Naoto、Yanagihara Kayoko、Yuba Eiji、Kataoka Kazunori、Itaka Keiji
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 150 ページ: 162-170
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2017.09.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyplex Micelles with Phenylboronate/Gluconamide Cross-Linking in the Core Exerting Promoted Gene Transfection through Spatiotemporal Responsivity to Intracellular pH and ATP Concentration (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga Naoto、Ishii Takehiko、Naito Mitsuru、Endo Taisuke、Uchida Satoshi、Cabral Horacio、Osada Kensuke、Kataoka Kazunori
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 139 号: 51 ページ: 18567-18575
  • DOI: 10.1021/jacs.7b08816
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glycaemic control boosts glucosylated nanocarrier crossing the BBB into the brain (2017)
  • 著者名/発表者名: Anraku Y.、Kuwahara H.、Fukusato Y.、Mizoguchi A.、Ishii T.、Nitta K.、Matsumoto Y.、Toh K.、Miyata K.、Uchida S.、Nishina K.、Osada K.、Itaka K.、Nishiyama N.、Mizusawa H.、Yamasoba T.、Yokota T.、Kataoka K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 2001-2009
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00952-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systemic Delivery of Folate-PEG siRNA Lipopolyplexes with Enhanced Intracellular Stability for In Vivo Gene Silencing in Leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee Dian-Jang、Kessel Eva、Lehto Taavi、Liu Xueying、Yoshinaga Naoto、Padari K?rt、Chen Ying-Chen、Kempter Susanne、Uchida Satoshi、R?dler Joachim O.、Pooga Margus、Sheu Ming-Thau、Kataoka Kazunori、Wagner Ernst
  • 雑誌名: Bioconjugate chemistry 巻: 28 号: 9 ページ: 2393-2409
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.7b00383
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Improved brain expression of anti-amyloid β scFv by complexation of mRNA including a secretion sequence with PEG-based block catiomer. (2017)
  • 著者名/発表者名: F. Perche, S. Uchida, H. Akiba, C.-Y. Lin, M. Ikegami, A. Disrala, T. Nakashima, K. Itaka, K. Tsumoto, K. Kataoka
  • 雑誌名: Curr. Alzheimer Res. 巻: 14 号: 3 ページ: 295-302
  • DOI: 10.2174/1567205013666161108110031
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polyplex micelle installing intracellular self-processing functionalities without free catiomers for safe and efficient systemic gene therapy through tumor vasculature targeting (2016)
  • 著者名/発表者名: Q. Chen, K. Osada, Z. Ge, S. Uchida, T. A. Tockary, A. Dirisala, A. Matsui, K. Toh, K. M. Takeda, X. Liu, T. Nomoto, T. Ishii, M. Oba, Y. Matsumoto, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 113 ページ: 253-265
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2016.10.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of spinal cord injury by an advanced cell transplantation technology using brain-derived neurotrophic factor-transfected mesenchymal stem cell spheroids (2016)
  • 著者名/発表者名: Uchida S, Hayakawa K, Ogata T, Tanaka S, Kataoka K, Itaka K
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 109 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2016.09.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Messenger RNA-based therapeutics for brain diseases: An animal study for augmenting clearance of beta-amyloid by intracerebral administration of neprilysin mRNA loaded in polyplex nanomicelles (2016)
  • 著者名/発表者名: Lin CY, Perche F, Ikegami M, Uchida S, Kataoka K, Itaka K
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 235 ページ: 268-275
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2016.06.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthetic polyamines to regulate mRNA translation through the preservative binding of eukaryotic initiation factor 4E to the cap structure. (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Uchida, K. Itaka, S. Uchida, T. Ishii, T. Suma, K. Miyata, M. Oba, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 138 号: 5 ページ: 1478-1481
  • DOI: 10.1021/jacs.5b11726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systemic delivery of messenger RNA for the treatment of pancreatic cancer using polyplex nanomicelles with a cholesterol moiety. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Uchida, H. Kinoh, T. Ishii, A. Matsui, T. A. Tockary, K. M. Takeda, H. Uchida, K. Osada, K. Itaka, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 82 ページ: 221-228
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2015.12.031
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Messenger RNA delivery of a cartilage-anabolic transcription factor as a disease-modifying strategy for osteoarthritis treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Aini H, Itaka K, Fujisawa A, Uchida H, Uchida S, Fukushima S, Kataoka K, Saito T, Chung UI, Ohba S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 18743-18743
  • DOI: 10.1038/srep18743
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Screening of mRNA chemical modification to maximize protein expression with reduced immunogenicity. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Uchida, K. Kataoka, K. Itaka
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 7 号: 3 ページ: 137-151
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics7030137
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Messenger RNA-based therapeutics for the treatment of apoptosis-associated diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: A. Matsui, S. Uchida, T. Ishii, K. Itaka, K. Kataoka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 15810-15810
  • DOI: 10.1038/srep15810
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Toroidal packaging of pDNA into block ionomer micelles exerting promoted in vivo gene expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Li, K. Osada, Q. Chen, T. A. Tockary, A. Dirisala, K. M. Takeda, S. Uchida, K. Nagata, K. Itaka, K. Kataoka
  • 雑誌名: Biomacromolecules 巻: 16 号: 9 ページ: 2664-2671
  • DOI: 10.1021/acs.biomac.5b00491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of biodegradable polycation-based inhalable dry gene powders by spray freeze drying. (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Okuda, Y. Suzuki, Y. Kobayashi, T. Ishii, S. Uchida, K. Itaka, K. Kataoka, H. Okamoto
  • 雑誌名: Pharmaceutics 巻: 7 号: 3 ページ: 233-254
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics7030233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene transfection toward spheroid cells on micropatterned culture plates for genetically-modified cell transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Itaka, S. Uchida, A. Matsui, K. Yanagihara, M. Ikegami, T. Endo, T. Ishii, K. Kataoka
  • 雑誌名: Journal of Visualized Experiments 巻: 101 号: 101
  • DOI: 10.3791/52384
  • 査読あり
• [学会発表] 高分子ミセルを用いたメッセンジャーRNAデリバリー (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田智士
  • 学会等名: 理研シンポジウム：理研/iCONM/物材研 医工学ネットワーク
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫賦活化能を向上させた2本鎖メッセンジャーRNAワクチンの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士、吉永 直人、柳原 歌代子、弓場 獎司、位髙 啓史、片岡 一則
  • 学会等名: 第39回日本バイオマテリアル学会大会
• [学会発表] mRNA搭載ナノミセルを用いた抗アミロイドβ単鎖抗体導入によるアルツハイマー病治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士、F. Perche、秋葉 宏樹、位髙 啓史、津本 浩平、片岡 一則
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第3回年会
• [学会発表] 抗アミロイドβ単鎖抗体発現mRNA搭載ナノミセルを用いたアルツハイマー病治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士、F. Perche、秋葉 宏樹、位髙 啓史、津本 浩平、片岡 一則
  • 学会等名: 第33回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] Development of polyplex nanomicelles for systemic messenger RNA delivery targeting pancreatic cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Uchida, H. Kinoh, T. Ishii, A. Matsui, H. Uchida, K. Itaka, K. Kataoka.
  • 学会等名: Gorden Research Conference (Drug Carriers in Medicine & Biology)
  • 発表場所: Waterville Valley, NH, USA
  • 年月日: 2016-08-08
  • 国際学会
• [学会発表] コレステロール修飾ナノミセルを用いたmRNA全身投与による膵臓がん治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内田智士、喜納宏昭、石井武彦、内田寛邦、松井秋倫、位髙啓史、片岡一則
  • 学会等名: 第32回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 静岡県 静岡市
  • 年月日: 2016-06-30
• [学会発表] Anti-angiogenic therapy for pancreatic cancer by systemic delivery of messenger RNA using polyplex nanomicelle. (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Uchida, H. Kinoh, T. Ishii, A. Matsui, T. A. Tockary, K. M. Takeda, H. Uchida, K. Osada, K. Itaka, K. Kataoka
  • 学会等名: ASGCT 19th Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2016-05-06
• [学会発表] mRNAの全身投与に向けた高分子ナノミセルの開発と膵臓がん治療への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内田 智士、喜納 宏昭、石井 武彦、松井 秋倫、位髙 啓史、片岡 一則
  • 学会等名: 第37回日本バイオマテリアル学会大会
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 年月日: 2015-11-09
• [学会発表] Messenger RNA-based therapy for an apoptosis-related disease in the liver. (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Uchida, A. Matsui, K Kataoka, K. Itaka
  • 学会等名: ESGCT and FSGT Collaborative Congress
  • 発表場所: Helsinki, Finland
  • 年月日: 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] Messenger RNA (mRNA)-based gene therapy for introducing anti-apoptotic factor. (2015)
  • 著者名/発表者名: S. Uchida, A. Matsui, K. Itaka, K Kataoka
  • 学会等名: American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) 18th Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2015-05-22
  • 国際学会
• [図書] 高分子ナノミセルを用いた生体へのin vivo mRNAデリバリー トランスレーショナルリサーチを支援する遺伝子医学MOOK30号 今、着実に実り始めた遺伝子治療－最新研究と今後の展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内田智士，位高啓史，片岡一則
  • 総ページ数: 300
  • 出版者: 株式会社メディカルドゥ
• [備考] researchmap
  • URL: https://researchmap.jp/suchida
• [産業財産権] ｍＲＮＡの機能化方法 (2017)
  • 発明者名: 内田智士、吉永直人、位髙啓史、片岡一則
  • 権利者名: 東京大学、川崎市産業振興財団
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] METHOD FOR STABILIZING MRNA (2017)
  • 発明者名: 内田智士、吉永直人、趙オル
  • 権利者名: 東京大学、川崎市産業振興財団
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] 体内における薬物動態を制御する組成物 (2017)
  • 発明者名: 片岡一則、大澤重仁、内田智士、林光太郎、藤加珠子、ディリサラ
  • 権利者名: 川崎市産業振興財団
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-195061
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] 血中におけるRNAの安定性の改善剤および投与方法 (2017)
  • 発明者名: 片岡一則、大澤重仁、林光太郎、内田智士、長田健介
  • 権利者名: 川崎市産業振興財団
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-104975
  • 出願年月日: 2017
• [産業財産権] ｍＲＮＡ輸送担体の安定化方法 (2016)
  • 発明者名: 内田 智士，片岡 一則，吉永 直人，位高 啓史
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-252488
  • 出願年月日: 2016-12-27
• [産業財産権] ｍＲＮＡワクチン (2016)
  • 発明者名: 内田 智士，位高 啓史，片岡 一則
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-252487
  • 出願年月日: 2016-12-27