ミスセンス変異の分子機能及び表現型への影響を予測する手法の開発

• 研究課題/領域番号: 15K21487
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生命・健康・医療情報学; ゲノム医科学
• 研究機関: 長浜バイオ大学
• 研究代表者: 土方 敦司 長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, プロジェクト特任講師 (80415273)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ミスセンス変異 / 遺伝性疾患 / タンパク質立体構造 / データベース / ハプロ不全 / ドミナントネガティブ / 機能獲得変異 / 超分子複合体 / 優性阻害 / 機能獲得 / ヒト遺伝子疾患 / 疾患変異解析 / 構造バイオインフォマティクス

研究成果の概要

遺伝性疾患の原因となるミスセンス変異の分子機能及び疾患メカニズムを予測することは困難な場合が多く、遺伝子診断などの臨床の現場においても問題となるケースがある。本研究では、疾患原因ミスセンス変異とタンパク質立体構造、特に分子間相互作用に着目した解析を行った。その結果、変異による遺伝様式及び疾患メカニズムとタンパク質立体構造との間に明確な関係があることを新たに見出した。本結果に基づき疾患メカニズムを予測するまったく新しい手法を開発した。

研究成果

• [雑誌論文] Decoding disease-causing mechanisms of missense mutations from supramolecular structures (2017)
  • 著者名/発表者名: Hijikata A, Tsuji T, Shionyu M, Shirai T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8541-8541
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08902-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural and Functional Analysis of the C-Terminal Region of FliG, an Essential Motor Component of Vibrio Na + -Driven Flagella (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyanoiri Yohei、Hijikata Atsushi、Nishino Yuuki、Gohara Mizuki、Onoue Yasuhiro、Kojima Seiji、Kojima Chojiro、Shirai Tsuyoshi、Kainosho Masatsune、Homma Michio
  • 雑誌名: Structure 巻: 25 号: 10 ページ: 1540-1548
  • DOI: 10.1016/j.str.2017.08.010
  • NAID: 120006375873
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular Mechanism and Structural Basis of Gain of Function of STAT1 Caused by Pathogenic R274Q Mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiki R, Hijikata A, Shirai T, Okada S, Kobayashi M, Ohara O
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 292 号: 15 ページ: 6240-6254
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.753848
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of insulin resistance in 2 cases of primary insulin receptor defect-associated diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuji-Hosokawa, A., Takasawa, K., Nomura, R., Miyakawa, Y., Numakura, C., Hijikata, A., Shirai, T., Ogawa, Y., Kashimada, K. & Morio, T.
  • 雑誌名: Pediatr Diabetes 巻: Feb 9 号: 8 ページ: 917-924
  • DOI: 10.1111/pedi.12508
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of the Prod1 membrane anchor in newt limb regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Nomura, K., Tanimoto, Y., Hayashi, F., Harada, E., Shan, X.-Y., Shionyu, M., Hijikata, A., Shirai, T., Morigaki, K., Shimamoto, K.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 56 号: 1 ページ: 270-274
  • DOI: 10.1002/anie.201609703
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a High-Frequency Somatic NLRC4 Mutation as a Cause of Autoinflammation by Pluripotent Cell-Based Phenotype Dissection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Y, Oda H, Ito J, Niwa A, Tanaka T, Hijikata A, Seki R, Nagahashi A, Osawa M, Asaka I, Watanabe A, Nishimata S, Shirai T, Kawashima H, Ohara O, Nakahata T, Nishikomori R, Heike T, Saito MK.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 69 号: 2 ページ: 447-459
  • DOI: 10.1002/art.39960
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel AVPR2 mutation causing partial nephrogenic diabetes insipidus in a Japanese family (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Hata A, Usui T, Oda H, Hijikata A, Shirai T, Kaneko N, Hata D
  • 雑誌名: J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 巻: 5 号: 5 ページ: 591-596
  • DOI: 10.1515/jpem-2015-0323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification of ligand molecules in PDB with graph match-based structural superposition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shionyu-Mitsuyama, C., Hijikata, A., Tsuji, T. & Shirai, T.
  • 雑誌名: J Struct Funct Genomics. 巻: 17 ページ: 135-146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural and functional analyses of Barth syndrome-causing mutations and alternative splicing in the tafazzin acyltransferase domain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hijikata A., Yura K., Ohara O., Go M.
  • 雑誌名: Meta Gene 巻: 4 ページ: 92-106
  • DOI: 10.1016/j.mgene.2015.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] タンパク質超分子複合体構造から読み解くミスセンス変異と疾患表現型との関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、辻敏之、塩生真史、白井剛
  • 学会等名: 第５回NGS現場の会
  • 招待講演
• [学会発表] 超分子複合体から読み解くミスセンス変異と疾患表現型の関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、辻敏之、塩生真史、白井剛
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] Structural and functional analysis of the C-terminal region of FliG, an essential motor component of Vibrio Na+-driven flagellar by NMR spectroscopy and molecular dynamics simulation (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、宮ノ入洋平、西野優紀、郷原瑞樹、尾上靖宏、小嶋誠司、児嶋長次郎、白井剛、甲斐荘正恒、本間道夫
  • 学会等名: 公開シンポジウム「運動超分子マシナリーが織りなす調和と多様性」
• [学会発表] Towards predicting functional consequences of genetic variants in humans through supramolecular complex structures (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、辻敏之、塩生真史、白井剛
  • 学会等名: 第５５回日本生物物理学会年会
• [学会発表] Decoding disease-causing mechanisms of missense mutations from supramolecular structures (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、辻敏之、塩生真史、白井剛
  • 学会等名: 第6回生命医薬情報連合大会(IIBMP2017)
• [学会発表] Mutation@A Glance: ヒト遺伝子バリアント統合可視化ツール (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、白井剛
  • 学会等名: トーゴーの日シンポジウム2017
• [学会発表] 分子動力学とNMRで迫るべん毛モーターの回転方向制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司
  • 学会等名: 平成29年度日本分光学会NMR分光部会講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Mutation@A Glance: ヒトにおける意義不明バリアントの解明を目指した統合解析ツール (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、白井剛
  • 学会等名: 2017年度生命科学系合同年次大会(ConBio2017)
• [学会発表] アミノ酸残基相互作用ベクトルマッチに基づくタンパク質―低分子ドッキング法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、塩生真史、白井 剛
  • 学会等名: 第16回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
• [学会発表] A new approach for protein-ligand binding predictions based on matching of vector-presented amino acid residues (2016)
  • 著者名/発表者名: Hijikata A, Shionyu M, Shirai T
  • 学会等名: 第５回生命医薬情報学連合大会
  • 発表場所: 東京国際交流館プラザ平成（東京都江東区）
• [学会発表] ベクトル表現化したアミノ酸残基のマッチングによるタンパク質―リガンド結合予測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、塩生真史、白井 剛
  • 学会等名: 第54回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
• [学会発表] タンパク質の高次構造から読み解く遺伝性疾患多様性メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 土方 敦司, 辻 敏之, 塩生 真史, 白井 剛
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜国際平和会議場（神奈川県横浜市）
• [学会発表] TafazzinトランスアシラーゼドメインにおけるBarth症候群関連変異と選択的スプライシングの構造および機能に関する影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、由良敬、小原收、郷通子
  • 学会等名: 第３８回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-03
• [備考] ヒト疾患を引き起こすミスセンス変異の発症メカニズムの一端を解明
  • URL: http://www.nagahama-i-bio.ac.jp/research/
• [備考] 細菌のべん毛モーターの回転方向制御機構の一端を解明
  • URL: http://www.nagahama-i-bio.ac.jp/research/
• [備考] Mutation@A Glance
  • URL: http://harrier.nagahama-i-bio.ac.jp/mutation/