ユビキチン化による神経細胞スパインの制御機構

• 研究課題/領域番号: 15K21769
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(帰国発展研究)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構
• 研究代表者: 川辺 浩志 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, 上席研究員 (00582454)
• 研究期間 (年度): 2017 – 2019
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 57,200千円 (直接経費: 44,000千円、間接経費: 13,200千円)
• キーワード: スパイン / ユビキチン化 / 超解像顕微鏡 / 超高解像度顕微鏡 / 細胞内情報伝達

研究成果の概要

脳内の神経ネットワークで、神経細胞間で情報はシナプスを介して軸索から樹状突起へと伝わる。シナプスの樹状突起側は棘のような構造を取り、スパインと呼ばれている。スパインの大きさは記憶や学習の過程で変化することが報告されており、その制御機構の解析は精神疾患の病態を理解する上でも重要と考えられている。本研究ではタンパク質のHECT型E3ユビキチンリガーゼによって触媒されるユビキチン化に注目して、特異的なユビキチン化がどのようにスパイン形成をはじめとした神経細胞の発達を制御するかを明らかにしてきた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本課題の研究で、これまで未知の部分が多かったユビキチン化による神経細胞発達の制御機構に関して、多くの知見が得られた。中でも知的障害を伴う発達障害であるKaufman症候群の原因遺伝子でE3ユビキチンリガーゼをコードするUbe3Bが、スパインの形成と形態を制御する機構を見出した。この成果は将来的に知的障害の原因の解明や治療に発展する可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Max Planck Institute of Experimental Medicine/Charité-Universitätsmedizin/Ulm University(ドイツ)
• [国際共同研究] University of British Columbia/McGill University/The University of Western Ontario(カナダ)
• [国際共同研究] Harvard Medical School/Stanford University/National Institutes of Health(アメリカ合衆国)
• [国際共同研究] Fudan University(中国)
• [国際共同研究] University of Basel(スイス)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] ベルリン・Charité医科大学/Max Planck Institute of Experimental Medicine/Max Planck Institute for Biophysical Chemistry（ドイツ）
• [国際共同研究] ハーバード大学（米国）
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] ベルリン・Charite医科大学/Max Planck Institute of Experimental Medicine/Max Planck Institute for Biophysical Chemistry(ドイツ)
• [国際共同研究] ハーバード大学(米国)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Optimizing Nervous System-Specific Gene Targeting with Cre Driver Lines: Prevalence of Germline Recombination and Influencing Factors (2020)
  • 著者名/発表者名: Luo, L.、19名略、Sinclair, J. L.、Stogsdill, J. A.、Traunmuller, L.、Wang, J.、Wortel, J.、 You, W.、 Abumaria, N.、 Beier, K. T.、 Brose, N.、 Burgess, H. A.、 Cepko, C. L.、 Cloutier, J. F.、 Eroglu, C.、 Goebbels, S.、 Kaeser, P. S.、 Kay, J. N.、 Lu, W.、 Luo, L.、 Mandai, K.、15名略、Kawabe, H.、 Craig, A. M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 106 号: 1 ページ: 37-65
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2020.01.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The murine ortholog of Kaufman oculocerebrofacial syndrome protein Ube3b regulates synapse number by ubiquitinating Ppp3cc. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ambrozkiewicz MC*, Borisova E, Schwark M, Ripamonti S, Schaub T, Smorodchenko A, Weber AI, Rhee HJ, Altas B, Yilmaz R, Mueller S, Piepkorn L, Horan ST, Straussberg R, Zaqout S, Jahn O, Dere E, Rosario M, Boehm-Sturm P, Borck G, Willig K, Rhee JS, Tarabykin V, and Kawabe H. * *=Corresponding authors
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 106 号: 6 ページ: 1980-1995
  • DOI: 10.1038/s41380-020-0714-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Polarity Acquisition in Cortical Neurons Is Driven by Synergistic Action of Sox9-Regulated Wwp1 and Wwp2 E3?Ubiquitin Ligases and Intronic miR-140 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ambrozkiewicz MC、Schwark M、Kishimoto-Suga M、Borisova E、Hori K、Salazar-L?zaro A、Rusanova A、Altas B、Piepkorn L、Bessa P、Schaub T、Zhang X、Rabe T、Ripamonti S、Ros?rio M、Akiyama H、Jahn O、Kobayashi T、Hoshino M、Tarabykin V、Kawabe H
  • 雑誌名: Neuron 巻: 100 号: 5 ページ: 1097-1115
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.10.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of Streptococcus pneumoniae-targeted autophagy via pneumolysin, Golgi-resident Rab41, and Nedd4-1-mediated K63-linked ubiquitination (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Matsuda R, Takada N, Tomokiyo M, Yamamoto S, Shizukusihi S, Yamaji T, Yoshikawa Y, Yoshida M, Tanida I, Koike M, Murai M, Morita H, Takeyama H, Ryo A, Guan JL, Yamamoto M, Inoue JI, Yanagawa T, Fukuda M, Kawabe H, Ohnishi M
  • 雑誌名: Cellular Microbiology 巻: e12846 号: 8
  • DOI: 10.1111/cmi.12846
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NEDD4 controls spermatogonial stem cell homeostasis and stress response by regulating messenger ribonucleoprotein complexes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhou Z, Kawabe H, Suzuki A, Shinmyozu K, Saga Y.
  • 雑誌名: Nature Communication. 巻: 8 号: 1 ページ: 15662-15662
  • DOI: 10.1038/ncomms15662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of Nedd4-2 results in progressive kidney disease in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Henshall, T. L., Manning, J. A., Alfassy, O. S., Goel, P., Boase, N. A., Kawabe, H., and Kumar, S.
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 24 号: 12 ページ: 2150-2160
  • DOI: 10.1038/cdd.2017.137
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The E3 ubiquitin ligase NEDD4 enhances killing of membrane-perturbing intracellular bacteria by promoting autophagy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Pei, G., Buijze, H., Liu, H., Moura-Alves, P., Goosmann, C., Brinkmann, V., Kawabe, H., Dorhoi, A., and Kaufmann, S.H.E.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 13 号: 12 ページ: 2041-2055
  • DOI: 10.1080/15548627.2017.1376160
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 神経細胞発達におけるWWP E3ユビキチンリガーゼとmiR140の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川辺 浩志
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会