細胞死を伴う好酸球の脱顆粒メカニズムの解明と病態評価への応用（国際共同研究強化）

• 研究課題/領域番号: 15KK0329
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 植木 重治 秋田大学, 医学系研究科, 准教授 (60361234)
• 研究期間 (年度): 2016 – 2019
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円)
• キーワード: 好酸球 / ETosis / 脱顆粒 / ヒストン / DNA / 細胞外トラップ / アレルギー / 細胞死 / 免疫 / 炎症

研究成果の概要

国際共同研究によって実施された本研究では、アレルギー性疾患における好酸球の細胞死（ETosis）を決定するメカニズムと、実際の炎症組織におけるETosisと病態との関連を検討した。アレルギー性気管支肺アスペルギルス症では、炎症部位での好酸球のETosisの存在、病原体によるETosis誘導機構を明らかにした。また、好酸球性中耳炎や好酸球性副鼻腔炎においてもETosisを明らかにしたほか、 シャルコー・ライデン結晶、galectin-10、ケモカイン、細胞外小胞などが病勢を反映するマーカーとなりうることを示した。成果は国際誌へ報告しており、将来的には新しい治療戦略の基盤となるものと考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アレルギー疾患は頻度が高く増加傾向にある。なかでも難治性の好酸球性炎症疾患は医療費でも大きな割合を占め、世界的な問題になっている。本研究結果は、種々の難治性疾患のメカニズムを好酸球の細胞生物学的側面から明らかにしたものである。既存の概念にはなかった好酸球の細胞死という新しい視点から病態を理解することで、将来的な疾患モニタリングや治療に向けた道筋となる研究である。成果は複数の論文として当該分野のトップジャーナルを含む定評のある国際誌に掲載され、国内・国際学会の招請講演、依頼総説などを多く受けており、学術的な反響も大きかった。

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学(米国) (2017)
• [雑誌論文] Galectin‐10, the protein that forms Charcot‐Leyden crystals, is not stored in granules but resides in the peripheral cytoplasm of human eosinophils (2020)
  • 著者名/発表者名: Melo Rossana C. N.、Wang Haibin、Silva Thiago P.、Imoto Yoshimasa、Fujieda Shigeharu、Fukuchi Mineyo、Miyabe Yui、Hirokawa Makoto、Ueki Shigeharu、Weller Peter F.
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: - 号: 1 ページ: 139-149
  • DOI: 10.1002/jlb.3ab0220-311r
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Critical role of CCL4 in eosinophil recruitment into the airway (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Yoshiki、Konno Yasunori、Kanda Akira、Yamada Yoshiyuki、Yasuba Hirotaka、Sakata Yoshiko、Fukuchi Mineyo、Tomoda Koichi、Iwai Hiroshi、Ueki Shigeharu
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Allergy 巻: - 号: 6 ページ: 853-860
  • DOI: 10.1111/cea.13382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eotaxin-3 as a Plasma Biomarker for Mucosal Eosinophil Infiltration in Chronic Rhinosinusitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Takechiyo、Miyabe Yui、Ueki Shigeharu、Fujieda Shigeharu、Tokunaga Takahiro、Sakashita Masafumi、Kato Yukinori、Ninomiya Takahiro、Kawasaki Yohei、Suzuki Shinsuke、Saito Hidekazu
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 74-74
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00074
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of CD16-negative selection vs. MACSxpress system for isolation of blood eosinophils (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi Mineyo、Ueki Shigeharu、Saito Hidekazu、Miyabe Yui、Konno Yasunori、Omokawa Ayumi、Saga Tomoo、Moritoki Yuki、Takeda Masahide、Yamada Takechiyo、Hirokawa Makoto
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 68 号: Supplement.1 ページ: S11-S13
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.04.005
  • NAID: 130007709782
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Editorial: Severe Eosinophilic Disorders: Mechanisms and Clinical Management (2019)
  • 著者名/発表者名: Akuthota Praveen、Neves Josiane S.、Ueki Shigeharu
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eosinophilic Cholecystitis Occurred in a Patient With Refractory Eosinophilic Airway Inflammation: A Case Report (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara Toshiaki、Kobayashi Yoshiki、Yun Yasutaka、Kanda Akira、Asako Mikiya、Ueki Shigeharu、Iwai Hiroshi
  • 雑誌名: Allergy & Rhinology 巻: 10 ページ: 1177-1177
  • DOI: 10.1177/2152656719869607
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Charcot-Leyden Crystals in Eosinophilic Inflammation: Active Cytolysis Leads to Crystal Formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigeharu Ueki, Yui Miyabe, Yohei Yamamoto, Mineyo Fukuchi, Makoto Hirokawa, Lisa A. Spencer, Peter F. Weller
  • 雑誌名: Curr. Allergy Asthma Rep 巻: 19 号: 8 ページ: 38-38
  • DOI: 10.1007/s11882-019-0868-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eosinophil Extracellular Traps and Inflammatory Pathologies?Untangling the Web! (2018)
  • 著者名/発表者名: Mukherjee Manali、Lacy Paige、Ueki Shigeharu
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-drug Antibodies Against a Novel Humanized Anti-CD20 Antibody Impair Its Therapeutic Effect on Primary Biliary Cholangitis in Human CD20- and FcγR-Expressing Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Moritoki Y, Tsuneyama K, Nakamura Y, Kikuchi K, Shiota A, Ohsugi Y, Lian ZX, Zhang W, Yang GX, Ueki S, Takeda M, Omokawa A, Saga T, Saga A, Watanabe D, Miura M, Ueno Y, Leung PSC, Tanaka A, Gershwin ME, Hirokawa M.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 2534-2534
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02534
  • NAID: 120006937682
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Topical 3-bromopyruvate is a novel targeted therapy for melanoma in a preclinical model (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Kagaya M, Noguchi N, Ueki S, Hasunuma N, Osada SI, Manabe M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 92 号: 2 ページ: 134-142
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Charcot-Leyden crystal formation is closely associated with eosinophil extracellular trap cell death (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueki Shigeharu、Tokunaga Takahiro、Melo Rossana C. N.、Saito Hidekazu、Honda Kohei、Fukuchi Mineyo、Konno Yasunori、Takeda Masahide、Yamamoto Yohei、Hirokawa Makoto、Fujieda Shigeharu、Spencer Lisa A.、Weller Peter F.
  • 雑誌名: Blood 巻: 132 号: 20 ページ: 2183-2187
  • DOI: 10.1182/blood-2018-04-842260
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ICAM-1 upregulation is not required for retinoic acid-induced human eosinophil survival (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueki Shigeharu、Nishikawa Junko、Fukuchi Mineyo、Konno Yasunori、Takeda Masahide、Moritoki Yuki、Chihara Junichi、Omokawa Ayumi、Saga Tomoo、Hirokawa Makoto
  • 雑誌名: Immunology Letters 巻: 196 ページ: 68-73
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2018.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eosinophils release extracellular DNA traps in response to Aspergillus fumigatus (2018)
  • 著者名/発表者名: Muniz Valdirene S.、Silva Juliana C.、Braga Yasmim A.V.、Melo Rossana C.N.、Ueki Shigeharu、Takeda Masahide、Hebisawa Akira、Asano Koichiro、Figueiredo Rodrigo T.、Neves Josiane S.
  • 雑誌名: Journal of Allergy & Clinical Immunology 巻: 141 号: 2 ページ: 571-585.e7
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.07.048
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lytic eosinophils produce extracellular DNA traps as well as free eosinophil granules (2018)
  • 著者名/発表者名: Persson Carl、Ueki Shigeharu
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 141 号: 3 ページ: 1164-1164
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.05.047
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ETosis-derived DNA trap production in middle ear effusion is a common feature of eosinophilic otitis media (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta N, et al
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: 3 ページ: 414-416
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.11.007
  • NAID: 130007420530
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mucus plugging in allergic bronchopulmonary aspergillosis: Implication of the eosinophil DNA traps (2018)
  • 著者名/発表者名: Omokawa Ayumi、Ueki Shigeharu、Kikuchi Yuta、Takeda Masahide、Asano Mariko、Sato Kazuhiro、Sano Masaaki、Ito Hiroshi、Hirokawa Makoto
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: 2 ページ: 280-282
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.08.002
  • NAID: 130006721874
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] アレルギー・好酸球性炎症の病態解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植木重治
  • 雑誌名: Akita J Med 巻: 44 ページ: 11-17
  • NAID: 120006344054
  • 査読あり
• [雑誌論文] 好中球と好酸球のExtracellular trap cell death (2017)
  • 著者名/発表者名: 植木重治，今野泰典，廣川 誠
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 巻: 21 ページ: 12-15
• [雑誌論文] 好酸球の新しい細胞死：ETosis (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹田正秀，植木重治, 廣川誠
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 24 ページ: 48-53
• [雑誌論文] Eosinophilic Otitis Media: the Aftermath of Eosinophil Extracellular Trap Cell Death. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueki S, Ohta N, et al
  • 雑誌名: Curr Allergy Asthma Rep 巻: 17 号: 5 ページ: 33-37
  • DOI: 10.1007/s11882-017-0702-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 好酸球の運命からみたECRSの病態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植木重治
  • 学会等名: 第37回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
  • 招待講演
• [学会発表] 管腔内好酸球増多をきたす疾患群と好酸球の運命 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植木重治
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 組織における好酸球活性化の評価―細胞崩壊（cytolysis/ETosis）の免疫染色による検出 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福地峰世，植木重治，上出庸介，宮部 結，今野泰典，竹田正秀，面川 歩，嵯峨知生，守時由起，谷口正実，廣川 誠
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Charcot-Leyden crystal formation is mediated through eosinophil ETosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi, M., Ueki, S., Takeda, M., Miyabe, Y., Konno, Y., Yamamoto, Y., Omokawa, A., Saga, T., Hirokawa, M., Melo, R.C.N., Weller, P.F.
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 細胞死を起点とする好酸球性炎症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植木重治
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 好酸球活性化に着目した炎症評価の課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植木重治
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 真菌と上気道炎症性疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田武千代，齋藤秀和，宮部 結，植木重治
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 好酸球ETosisに着目したシャルコー・ライデン結晶の病理学的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤秀和，植木重治，福地峰世，徳永貴広，今野泰典，山本洋平，宮部 結，山田武千代，廣川 誠
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] in vitroにおけるシャルコー・ライデン結晶の形成機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹田正秀，植木重治，福地峰世，宮部 結，面川 歩，嵯峨知生，守時由起，佐藤一洋，佐野正明，中山勝敏，廣川 誠
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 著明な組織内シャルコー・ライデン結晶を認めた好酸球増多症候群患者 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福地峰世，植木重治，山本洋平，奈良美保，今野泰典，面川 歩，嵯峨知生，守時由起，大森泰文，高橋直人，廣川 誠
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 慢性肉芽腫症患者における好中球と好酸球のETosis (2019)
  • 著者名/発表者名: 植木重治，福地峰世，矢野道広，宮部 結，村長 萌，面川 歩，嵯峨亜希子，嵯峨知生，守時由起，高橋 勉，廣川 誠
  • 学会等名: 第1回日本アレルギー学会東北地方会
• [学会発表] 好酸球の行く末と好酸球性気道疾患の病態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植木重治
  • 学会等名: 第82回日本呼吸器学会 日本結核病学会 九州支部春季学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Eosinophil Extracellular Traps(EETs):好酸球の新しい機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 植木重治
  • 学会等名: 第6回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Eosinophil ETosis and Extracellular Chromatin Traps: A New Look at Eosinophilic Inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueki, S., Weller, P
  • 学会等名: 11th Biennial Symposium of the International Eosinophil Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] How to visualize ETosis-derived eosinophil extracellular traps (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueki, S., Fukuchi, M., Omokawa, A., Saga, T., Miyabe, Y., Takeda, M., Saito, H., Moritoki, Y., Yamada, T., Hirokawa, M., Melo, R., Weller, P
  • 学会等名: 11th Biennial Symposium of the International Eosinophil Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] First Ultrastructural Demonstration of Galectin-10 in Resting and Activated Human Eosinophils (2019)
  • 著者名/発表者名: Melo, R., Wang, H., Ueki, S. Weller, P.
  • 学会等名: 11th Biennial Symposium of the International Eosinophil Society
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of Eosinophil Cytolytic Degranulation in Paraffin-Embedded Tissue (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi, M., Ueki, S., Tan, N., Kamide, Y., Omokawa, A., Saga, T., Saito, H., Yamada, T., Moritoki, Y., Taniguchi, M., Hirokawa, M
  • 学会等名: 11th Biennial Symposium of the International Eosinophil Society
  • 国際学会
• [学会発表] Aspergillus Fumigatusによる好酸球ETosisの誘導機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植木重治，Josiane Naves，竹田正秀，福地峰世，今野泰典，蛇澤 晶，浅野浩一郎，廣川 誠
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] アレルギー性気管支肺アスペルギルス症の粘液栓における好酸球Extracellular traps (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹田正秀，植木重治，福地峰世，今野泰典，面川 歩，嵯峨知生，嵯峨亜希子，守時由起，廣川 誠，蛇澤 晶，浅野浩一郎
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 管腔内好酸球増多 (luminal eosinophilia) をきたす疾患群とETosis (2018)
  • 著者名/発表者名: 植木重治
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 好酸球性中耳炎におけるeosinophil extracellular DNA trap cell death(EETosis) (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田伸男，植木重治，長舩大士，鈴木立俊，鈴木祐輔，高梨芳崇，藤枝重治
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] アレルギー性気管支炎肺アスペルギルス症の粘液栓への好酸球ETosis の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹田正秀，植木重治，Neves Josiane，福地峰世，今野泰典，佐藤一洋，佐野正明，廣川 誠，蛇澤 晶，浅野浩一郎
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 好酸球増多を伴ったIgG4関連鼻副鼻腔炎の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑原敏彰，小林良樹，神田 晃，尾崎吉郎，植木重治，村田英之，朝子幹也，岩井 大
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] ECRS 鼻茸組織中の活性化好酸球はMIP-1βを発現する (2018)
  • 著者名/発表者名: 尹 泰貴，小林良樹，Dan Bui Van，朝子幹也，植木重治，神田 晃，岩井 大
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 20分で末梢血から好酸球を分離するMACSxpressの性能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福地峰世，植木重治，斎藤秀和，面川 歩，嵯峨亜希子，嵯峨知生，山田武千代， 廣川 誠
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 好酸球のETosisによるシャルコー・ライデン結晶の形成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植木重治，竹田正秀，面川 歩，嵯峨知生，守時由起，鎌田由美子，廣川 誠
  • 学会等名: 第65回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 注目されている免疫細胞・メディエーター 顆粒球(好中球・好酸球・好塩基球) (2018)
  • 著者名/発表者名: 植木重治
  • 学会等名: 第5回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] MACSxpressにより高純度分離した好酸球の機能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植木重治，福地峰世，齋藤秀和，竹田正秀，面川 歩，嵯峨亜希子，嵯峨知生，山田武千代，廣川 誠
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2018
• [学会発表] PI3K/MAPK blockcade inhibits eosinophil extracellular trap cell death (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueki, S., Konno, Y., Omokawa, A., Saga, T., Takeda, M., Moritoki, Y., Hirokawa, M.
  • 学会等名: 10th Biennial Symposium of the International Eosinophil Society
  • 国際学会
• [学会発表] Eosinophils and Aspergillus fumigatus infection: a DNA trap release story (2017)
  • 著者名/発表者名: Muniz, VS., Silva, JC., Braga, YAV., Melo, RCN., Ueki, S., Takeda, M., Hebisawa, A., Asano, K., Figueiredo, RT., Neves, JS.
  • 学会等名: 10th Biennial Symposium of the International Eosinophil Society
  • 国際学会
• [学会発表] Eosinophil extracellular traps are abundant in the bronchial mucus plugs of patients with ABPA (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi, M., Ueki, S., Takeda, M., Omokawa, A., Saga, T., Hebisawa, A., Asano, K., Neves, J., Hirokawa, M.
  • 学会等名: 29th World Congress of World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] ABPA患者の粘液栓におけるextracellular traps(ETs)の証明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹田正秀, 植木重治, 福地峰世, 面川歩, 嵯峨知生, 蛇澤晶, 浅野浩一郎, 廣川誠
  • 学会等名: アレルギー・好酸球研究会2017
• [学会発表] 活性化したヒト好酸球から産生される細胞外小胞の特徴 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植木重治，竹田正秀，面川歩，嵯峨知生，廣川誠
  • 学会等名: 第64回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] ヒト好酸球から産生されるextracellular microvesicles (2017)
  • 著者名/発表者名: 植木重治，竹田正秀，中村由夏，丹 典子，廣川 誠， Akuthota P, Rossana CNM
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [備考] アレルギー・好酸球性炎症の研究
  • URL: http://www.med.akita-u.ac.jp/~gimclm/research.html
• [備考] 細胞の自爆で体内に結晶ができる？
  • URL: https://academist-cf.com/journal/?p=8810