マルチスケールモデルを用いた効果的な抗ウイルス治療戦略開発のための理論構築

• 研究課題/領域番号: 15KT0107
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 特設分野
• 研究分野: 連携探索型数理科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 岩見 真吾 九州大学, 理学研究院, 准教授 (90518119)
• 研究分担者: 中岡 慎治 東京大学, 生産技術研究所, 派遣研究員 (30512040)
• 研究協力者: 中岡 慎治
• 研究期間 (年度): 2015-07-10 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 数理モデル型アプローチ / 定量的データ解析 / マルチスケールモデル / 多階層数理モデル / 偏微分方程式 / データ解析 / 数理モデル / 融合研究 / 構造化個体群モデル / ウイルス感染実験

研究成果の概要

数理モデルを用いる事でウイルス複製過程を統合的に理解できる様になり、薬効が相加・相乗・相反的に働く薬剤投与量範囲や理由を明らかにする事が可能になった。これらの点は、学術的に意義があるだけでなく、効率の良い新規抗ウイルス薬、または、最適な投薬戦略の開発に有用な知見を与え、基礎及び臨床医学において極めて重要な成果をもたらす。特に、副作用の強い、もしくは、高価な薬剤と併用する薬剤の組み合わせや投与量を最適化する事ができれば、同等の抗ウイルス効果を維持しつつも副作用・医療費の低減を実現する事が期待できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、ウイルス感染症やがんなどの治療において、複数の薬剤を組み合わせる「多剤併用治療」が積極的に行われている。これは、治療効果の増幅に加えて、薬剤耐性の出現リスクや副作用、治療費の軽減を目的としている。しかし、これまでの薬剤組み合わせは、実験や治験の成果などを基に、経験的に行われてきた。本研究では、数理モデルを援用する事で、多剤併用治療の最適化を実現する理論を構築し、新しい薬学分野を開拓した。

研究成果

• [国際共同研究] INSERM(フランス)
• [国際共同研究] UNSW(オーストラリア)
• [国際共同研究] ICL(英国)
• [国際共同研究] ロスアラモス国立研究所(米国)
• [国際共同研究] INSERM(フランス)
• [国際共同研究] ライルソン大学(カナダ)
• [国際共同研究] ニューサウスウェールズ大学(オーストラリア)
• [国際共同研究] ライルソン大学(カナダ)
• [国際共同研究] ロスアラモス国立研究所(米国)
• [国際共同研究] ユトレヒト大学(オランダ)
• [国際共同研究] ニューサウスウェールズ大学(オーストラリア)
• [国際共同研究] ハイデルベルグ大学(ドイツ)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] INSERM(France)
• [国際共同研究] Ryerson University(Canada)
• [国際共同研究] Utrecht University(オランダ)
• [国際共同研究] Loa Alamos National Laboratory(米国)
• [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor is a host entry cofactor triggering hepatitis B virus internalization (2019)
  • 著者名/発表者名: M. Iwamoto, W. Saso, R. Sugiyama, K. Ishii, M. Ohki, S. Nagamori, R. Suzuki, H. Aizaki, A. Ryo, J-H Yun, S-Y Park, N. Ohtani, M. Muramatsu, S. Iwami, Y. Tanaka, C. Sureau, T. Wakita and K. Watashi
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 116 号: 17 ページ: 8487-8492
  • DOI: 10.1073/pnas.1811064116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mathematical analysis of a transformed ODE from a PDE multiscale model of hepatitis C virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa K., Kuniya T., Nakaoka S., Asai Y., Watashi K. and Iwami S.
  • 雑誌名: Bulletin of Mathematical Biology 巻: 81(5) 号: 5 ページ: 1427-1441
  • DOI: 10.1007/s11538-018-00564-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative immunology by data analysis using mathematical models (2019)
  • 著者名/発表者名: S. Iwanami and S. Iwami
  • 雑誌名: Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology 巻: 2 ページ: 984-992
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-809633-8.20250-1
  • ISBN: 9780128114322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamics of HIV-1 coinfection in different susceptible target cell populations during cell-free infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Ito, A. Tauzin, A. Remion, K. Ejima, F. Mammano and S. Iwami
  • 雑誌名: Journal of Theoretical Biology 巻: 455 ページ: 39-46
  • DOI: 10.1016/j.jtbi.2018.06.025
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A PDE multiscale model of hepatitis C virus infection can be transformed to a system of ODEs (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Kitagawa, S. Nakaoka, Y. Asai, K. Watashi, S. Iwami
  • 雑誌名: Journal of Theoretical Biology 巻: 48 ページ: 80-85
  • DOI: 10.1016/j.jtbi.2018.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Malaria incidences in South Africa linked to a climate mode in southwestern Indian Ocean (2018)
  • 著者名/発表者名: SK. Behera, Y. Morioka, T. Ikeda, T. Doi, JV. Ratnam, M. Nonaka, A. Tsuzuki, C. Imai, Y. Kim, M. Hashizume, S. Iwami, P. Kruger, R. Maharaj, N. Sweijd and N. Minakawa
  • 雑誌名: Environmental Development 巻: 27 ページ: 47-57
  • DOI: 10.1016/j.envdev.2018.07.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sporadic on/off switching of HTLV-1 Tax expression is crucial to maintain the whole population of virus-induced leukemic cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mahgoub M, Yasunaga JI, Iwami S, Nakaoka S, Koizumi Y, Shimura K, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 号: 6 ページ: 529-538
  • DOI: 10.1073/pnas.1715724115
  • NAID: 120006697286
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human-specific adaptations in Vpu conferring anti-tetherin activity are critical for efficient early HIV-1 replication in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eri Yamada, Shinji Nakaoka, Lukas Klein, Elisabeth Reith, Simon Langer, Kristina Hopfensperger, Shingo Iwami, Gideon Schreiber, Frank Kirchhoff, Yoshio Koyanagi, Daniel Sauter & Kei Sato
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 23 号: 1 ページ: 110-120
  • DOI: 10.1016/j.chom.2017.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Number of infection events per cell during HIV-1 cell-free infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Remion A, Tauzin A, Ejima K, Nakaoka S, Iwasa Y, Iwami S, Mammano F
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 6559-6559
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03954-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reply to Padmanabhan and Dixit: Hepatitis C virus entry inhibitors for optimally boosting direct-acting antiviral-based treatments. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohashi HK, Koizumi Y, Fukano K, Wakita T, Perelson AS, Iwami S, Watashi K
  • 雑誌名: Proc Acad Natl Acad USA 巻: 114 号: 23
  • DOI: 10.1073/pnas.1705234114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HIV-1 competition experiments in humanized mice show that APOBEC3H imposes selective pressure and promotes virus adaptation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakano, Naoko Misawa, Guillermo Juarez-Fernandez, Miyu Moriwaki, Shinji Nakaoka, Takaaki Funo, Eri Yamada, Andrew Soper, Rokusuke Yoshikawa, Diako Ebrahimi, Yuuya Tachiki, Shingo Iwami, Reuben S. Harris, Yoshio Koyanagi & Kei Sato
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 13 号: 5 ページ: 31-31
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006348
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A highly pathogenic simian/human immunodeficiency virus effectively produces infectious virions compared with a less pathogenic virus in cell culture (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwanami S, Kakizoe Y, Morita S, Miura T, Nakaoka S, Iwami S
  • 雑誌名: Theor Biol Med Model 巻: 14 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s12976-017-0055-8
  • NAID: 120006305768
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A heart-brain-kidney network controls adaptation to cardiac stress through tissue macrophage activation and cellular communication (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiu K, Shibata M, Nakayama Y, Ogata F, Matsumoto S, Noshita K, Iwami S, Nakae S, Komuro I, Nagai R, Manabe I
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 611-622
  • DOI: 10.1038/nm.4326
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Quantifying antiviral activity optimizes drug combinations against hepatitis C virus infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Koizumi, H. Ohashi, S. Nakajima, Y. Tanaka, T. Wakita, AS. Perelson, S. Iwami†, and K. Watashi†.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 114 ページ: 1922-1927
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Duration of SHIV production by infected cells is not exponentially distributed: Implications for estimates of infection parameters and antiviral efficacy (2017)
  • 著者名/発表者名: CA. Beauchemin, T. Miura, and S. Iwami
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 42765-42765
  • NAID: 120005997746
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A heart-brain-kidney network controls adaptation to cardiac stress through tissue macrophage activation and cellular communication (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Fujiu†, M. Shibata†, Y. Nakayama, F. Ogata, S. Matsumoto, K. Noshita, S. Iwami, S. Nakae, I. Komuro, R. Nagai, and I. Manabe
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] (In)validating experimentally-derived knowledge about influenza A defective interfering particles (2016)
  • 著者名/発表者名: LE. Liao, S. Iwami, CA. Beauchemin.
  • 雑誌名: Journal of the Royal Society Interface 巻: 13 ページ: 20160412-20160412
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of asymptomatic infections on the early spread of malaria (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Funo, H. Inaba, M. Jusup, A. Tsuzuki, N. Minakawa, and S. Iwami
  • 雑誌名: Japan Journal of Industrial and Applied Mathematics 巻: 33 ページ: 671-681
  • NAID: 210000176097
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Modelling Ebola virus dynamics: Implications for therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Martyushev, S. Nakanoka, K. Sato, T. Noda†, and S. Iwami†.
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 135 ページ: 61-73
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantifying the effect of Vpu on the promotion of HIV-1 replication in the humanized mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Ikeda†, S Nakaoka†, RJ. De Boer, S. Morita, N. Misawa, Y. Koyanagi, K. Aihara, K. Sato‡, and S. Iwami‡
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: 13 ページ: 2-2
  • NAID: 120006353849
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamics of HIV infection in lymphoid tissue network (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Nakaoka, S. Iwami, and K. Sato
  • 雑誌名: Journal of Mathematical Biology 巻: 72 ページ: 909-938
• [雑誌論文] Quantifying the effect of Vpu on the promotion of HIV-1 replication in the humanized mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Ikeda, S Nakaoka, RJ. De Boer, S. Morita, N. Misawa, Y. Koyanagi, K. Aihara, K. Sato, and S. Iwami
  • 雑誌名: Retrovirology 巻: -
  • NAID: 120006353849
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Comment: Dynamically rich, yet parameter-sparse models for spatial epidemiology Comment on “Coupled disease-behavior dynamics on complex networks: A review”by Z. Wang et al. (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Jusup, S. Iwami, B. Podobnik, and E. Stanley
  • 雑誌名: Physics of Life Reviews 巻: 15 ページ: 43-46
  • DOI: 10.1016/j.plrev.2015.09.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exploring the conserved quantity of viral infection model with periodical cell removal (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Kakizoe, and S. Iwami
  • 雑誌名: Japan Journal of Industrial and Applied Mathematics 巻: 32 ページ: 1-9
  • NAID: 210000180589
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cell-to-cell infection by HIV contributes over half of virus infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami, Junko S. Takeuchi, Shinji Nakaoka, Fabrizio Mammano, François Clavel, Hisashi Inaba, Tomoko Kobayashi, Naoko Misawa, Kazuyuki Aihara, Yoshio Koyanagi & Kei Sato
  • 雑誌名: eLife 巻: 4 ページ: 1-16
  • DOI: 10.7554/elife.08150
  • NAID: 120005997708
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pandemic HIV-1 Vpu overcomes intrinsic herd immunity mediated by tetherin (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami, Kei Sato, Satoru Morita, Hisashi Inaba, Tomoko Kobayashi, Junko S. Takeuchi, Yuichi Kimura, Naoko Misawa, Fengrong Ren, Yoh Iwasa, Kazuyuki Aihara & Yoshio Koyanagi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 号: 1 ページ: 12256-12256
  • DOI: 10.1038/srep12256
  • NAID: 120005774579
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Quantifying antiviral activity optimizes drug combinations against hepatitis C virus infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: ECMTB2018
  • 国際学会
• [学会発表] PKPDVD modeling for multi-drug treatment on HCV infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: KSIAM2018SMB
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Characterizing SHIV infection in vitro and in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: &JSMB2018
  • 国際学会
• [学会発表] Quantification of virus infection in cell culture (2017)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: A3-NIMS joint workshop on mathematical biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Quantifying antiviral activity optimizes drug combinations against HCV infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: The 18th RIES-HOKUDAI international symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Modeling virus infection in cell culture (2017)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: Simons Semester on Mathematical Biology in Warsaw, Epi-workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HCV entry inhibitors for optimally boosting direct-acting antiviral-based treatments (2017)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: Innovative Mathematical Modeling for the Analysis of Infectious Disease Data
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Modeling ebola virus dynamics Implications for therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: Innovative Mathematical Modeling for the Analysis of Infectious Disease Data
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2015-10-29
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Quantifying antiviral activity optimizes drug combinations against HCV infection (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: HCV 2015
  • 発表場所: France
  • 年月日: 2015-10-09
  • 国際学会
• [学会発表] Modeling ebola virus dynamics Implications for therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: Erice MatheCompEpi2015
  • 発表場所: Italy
  • 年月日: 2015-08-30
  • 国際学会
• [学会発表] A conserved quantity of virus infection in cell culture (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: JSMB-CJK
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2015-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] Modeling ebola virus dynamics Implications for therapy (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: JSMB-CJK
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2015-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] Quantifying the antiviral effect of IFN on HIV-1 replication in cell culture (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: JSMB-CJK
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2015-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] Quantifying combination activity of anti-HCV drugs in vitro (2015)
  • 著者名/発表者名: Shingo Iwami
  • 学会等名: 2nd WORKSHOP ON VIRUS DYNAMICS
  • 発表場所: Canada
  • 年月日: 2015-07-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 日本生態学会編 シリーズ現在の生態学 6巻 「感染症の生態学」 “第23章 ＡＩＤＳ” (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩見真吾
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 共立出版
• [図書] 日本生態学会編 シリーズ現在の生態学 1巻 「集団生物学」 “第5章 感染症動態” (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩見真吾
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: 共立出版