破骨細胞の骨破壊機能を阻害する微生物代謝産物の探索とその作用機構解析

• 研究課題/領域番号: 16580065
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用微生物学
• 研究機関: 中部大学
• 研究代表者: 禹 済泰 中部大学, 応用生物学部, 教授 (20272693)
• 研究分担者: 永井 和夫 中部大学, 応用生物学部, 教授 (00011974) ; 大西 素子 中部大学, 応用生物学部, 助教授 (00312653)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 破骨細胞 / 骨吸収抑制剤 / 骨粗鬆症 / デストラクシン / コンパクチン / コプチシン / ベルベリン / ベロマイシンA / 代謝産物 / アルカロイド / ベロマイシン / 細胞骨格 / 骨密度 / 微生物代謝産物 / 機能発現

研究概要

申請者らは、微生物代謝産物由来のデストラクシン、リベロマイシンAおよびコンパクチンの細胞や分子レベルでの作用解析を行なうと共に、新たに生薬代謝産物から新たな破骨細胞の分化および機能阻害物質を探索した。その結果下記のような結果を得た。
1)リベロマイシンAの破骨細胞に対する高い選択性は、活性化破骨細胞のつくる酸性環境に起因することを明らかにした。リベロマイシンAは新たな骨吸収抑制としての臨床応用の可能性がある。
2)デストラクシンは、破骨細胞の活性化構造体の形成に必要なシグナル分子(s-src、PI3kinase、Akt)の活性化には影響を与えなかった。
3)コンパクチンはゲラニルゲラニルリン酸の合成を阻害することによって低分子Gタンパク質の活性化の抑制を介して破骨細胞の分化を阻害した。コンパクチンは破骨細胞の分化機構の解明に役に立つツールとしての利用が期待できる。
4)薬用植物である黄連(Coptidis Rhizoma)、延胡索(Corydalis Tuber)などに含まれているアルカロイド類コプチシン、ベルベリンに破骨細胞の分化と骨吸収機能を阻害する活性があることを新たに見出した。両物質はRANKLにより誘導される破骨細胞の初期分化のシグナル分子であるp38やJNK、Iκ-Bのリン酸化には影響を与えないが、破骨細胞分化の後期に発現する転写因子であるNFATの発現を低下させ破骨細胞の分化を抑制した。

研究成果

• [雑誌論文] Reveromycin A, an agent for osteoporosis, inhibits bone resorption by inducing apoptosis specifically in osteoclasts. (2006)
  • 著者名/発表者名: Woo JT, Kawatani M, Kato M, Shinki T, Lee KH, Stern PH, Nagai K, Osada H (他4人)Takami M, Lee KH, Stern PH, Nagai K, Osada H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 13. 103 ページ: 4729-4734
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Curcumin inhibits the proliferation and mineralization of cultured osteoblasts. (2006)
  • 著者名/発表者名: Notoya M, Nishimura H, Woo JT, Nagai K, Ishihara Y, Hagiwara H, N.Udagawa, In-Sun Lee, Motoko Ohnishi, Hiromi Hagiwara, Kazuo Nagai
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 534 ページ: 55-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reveromycin A, an agent for osteoporosis, inhibits bone resorption by inducing apoptosis specifically in osteoclasts. (2006)
  • 著者名/発表者名: Woo JT, Kawatani M, Kato M, Shinki T, Yonezawa T, Kanoh N, Nakagawa H, Takami M, Lee KH, Stern PH, Nagai K, Osada H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 103(12) ページ: 4729-4734
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Curcumin inhibits the proliferation and mineralization of cultured osteoblasts. (2006)
  • 著者名/発表者名: Notoya M, Nishimura H, Woo JT, Nagai K, Ishihara Y, Hagiwara H.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 534 ページ: 55-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Curcumin inhibits the proliferation and mineralization of cultured osteoblasts. (2006)
  • 著者名/発表者名: Notoya M, Nishimura H, Woo JT, Nagai K, Ishihara Y, Hagiwara H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 534 ページ: 55-62
• [雑誌論文] Reveromycin A, an agent for osteoporosis, inhibits bone resorption by inducing apoptosis specifically in osteoclasts. (2006)
  • 著者名/発表者名: Woo JT, Kawatani M, Kato M, Shinki T, Stern PH, Nagai K, Osada H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 13. 103 ページ: 4729-4734
• [雑誌論文] Statins and geranylgeranyl transferase I inihibitor inhibit mononuclear osteoclast formation induced by RANKL and TNF. (2005)
  • 著者名/発表者名: Je-Tae Woo, Hiroshi Nakagawa, Annette M.Krecic, Kazuo Nagai, Andrew D.Hamilton, Said M.Sebti, Paula H.Stern
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology, 69 ページ: 87-95
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Statins and geranylgeranyl transferase I inihibitor inhibit mononuclearosteoclast formation induced by RNAKL and TNF (2005)
  • 著者名/発表者名: J-T Woo, H.Nakagawa, A.M.Krecic, K.Nagai, A.D.Hamilton, S.M.Sebti, P.H.Stern
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 69 ページ: 87-95
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Statins and geranylgeranyl transferase I inihibitor inhibit mononuclear osteoclast formation induced by RANKL and TNF. (2005)
  • 著者名/発表者名: Je-Tae Woo, Hiroshi Nakagawa, Annette M.Krecic, Kazuo Nagai, Andrew D.Hamilton
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology, 69 ページ: 87-95
• [雑誌論文] Statins and geranylgeranyl transferase I inhibitor inhibit mononuclear osteoclast formation induced by RANKL and TNF. (2005)
  • 著者名/発表者名: Je-Tae Woo, Hiroshi Nakagawa, Annette M.Krecic, Kazuo Nagai
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 69 ページ: 87-95
• [雑誌論文] Generation of hydrogen peroxide primarily contributes to the induction of Fe(II)-dependent apoptosis in Jurkat cells by(-)-epigallocatechin gallate. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Hasumi K, Woo JT, Nagai K, Wachi M.
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 25 ページ: 1567-1574
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cyclosporine A and FK506 induce osteoclast apoptosis in mouse bone marrow cell cultures. (2004)
  • 著者名/発表者名: Igarashi K, Hirotani H, Woo JT, Stern PH.
  • 雑誌名: Bone 35 ページ: 47-56
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Symbioimine Exhibiting Inhibitory Effect of Osteoclast Differentiation, from the Symbiotic Marine Dinoflagellate Symbiodinium sp. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kita M, Kondo M, Koyama T, Yamada K, Matsumoto T, Lee KH, Woo JT, Uemura D.
  • 雑誌名: J Am Chem Soc. 126 ページ: 4794-4795
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The calcineurin/NFAT signaling pathway regulates osteoclastogenesis in RAW264.7 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirotani H., Tuohy N.A., Woo J.T., Stern P.H., Clipstone N.A.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 279 ページ: 13984-13992
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Quercetin suppresses bone resorption by inhibiting the differentiation and activation of osteoclasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Woo, J.-T., Nakagawa, H., Notoya, M., Yonezawa, T., Udagawa, N., Lee, L.-S., Ohnishi, M., Hagiwara, H., Nagai, K.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 27 ページ: 504-509
  • NAID: 110003608794
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Generation of hydrogen peroxide primarily contributes to the induction of Fe(II)-dependent apoptosis in Jurkat cells by (-)- epigallocatechin gallate (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Hasumi K, Woo JT, Nagai K, Wachi M.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 25 ページ: 1567-1574
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cyclosporine A and FK506 induce osteoclast apoptosis in mouse bone marrow culture (2004)
  • 著者名/発表者名: Igarashi K, Hirotani H, Woo JT, Stern PH.
  • 雑誌名: Bone 35 ページ: 47-56
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Quercetin suppresses bone resorption by inhibiting differentiation and activation of osteoclasts. (2004)
  • 著者名/発表者名: J-T Woo, H Nakagawa, M Notoya, T Yonezawa, M Ohnishi, K.Nagai
  • 雑誌名: Biological Pharm.Bull 27 ページ: 504-509
  • NAID: 110003608794
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The calcineurin/NFAT signaling pathway regulates osteoclastogenesis in RAW264.7 cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirotani H, Tuohy NA, Woo JT, Stern PH, Clipstone NA
  • 雑誌名: J Biol Chem. 279 ページ: 13984-13992
• [雑誌論文] Symbioimine Exhibiting Inhibitory Effect of Osteoclast Differentiation, from the Symbiotic Marine Dinoflagellate Symbiodinium sp. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kita M, Kondo M, Koyama T, Yamada K, Matsumoto T, Lee KH, Woo JT, Uemura
  • 雑誌名: J Am Chem Soc.126 126 ページ: 4794-4795
• [雑誌論文] Cyclosporine A and FK506 induce osteoclast apoptosis in mouse bone marrow cell cultures (2004)
  • 著者名/発表者名: Igarashi K, Hirotani H, Woo JT, Stern PH.
  • 雑誌名: Bone 35 ページ: 47-56
• [雑誌論文] Generation of hydrogen peroxide primarily contributes to the induction of Fe(II)-dependent apoptosis in Jurkat cells by (-)-epigallocatechin (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Hasumi K, Woo JT, Nagai K, Wachi M.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 25 ページ: 1567-1574
• [雑誌論文] Furosin, an ellagitannin, suppresses RANKL-induced osteoclast differentiation and function through inhibition of MAP kinase activation and actin ring formation (2004)
  • 著者名/発表者名: Park EK, Kim MS, Lee SH, Kim KH, Park JY, Kim TH, Lee IS, Woo JT, Jung JC
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 325 ページ: 1472-1480