小児難治性白血病における細胞傷害因子の臨床的意義の解明と臨床応用に向けた研究

• 研究課題/領域番号: 16591017
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 犬飼 岳史 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助手 (30293450)
• 研究分担者: 合井 久美子 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助手 (70324192) ; 赤羽 弘資 山梨大学, 医学部附属病院, 医員 (90377531) ; 黒田 格 山梨大学, 医学部附属病院, 医員 (30402051) ; 廣瀬 衣子 山梨大学, 医学部附属病院, 医員
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2004年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: 白血病 / アポトーシス / 細胞傷害因子 / 小胞体ストレス / 移植片対白血病効果 / 11q23転座型白血病 / T細胞型急性リンパ性白血病 / Ph1陽性白血病 / 同種造血幹細胞移植 / Fas / TRAIL

研究概要

(1)11q23転座型急性リンパ性白血病の細胞傷害因子感受性
11q23転座型急性リンパ性白血病は難治性であり化学療法に対する同種造血幹細胞移植の優位は確認されていない。11q23転座型急性リンパ性白血病細胞株9株のうち1株が弱いTRAIL感受性を示したが8株は高度のTRAIL耐性を示し、TRAIL耐性機序としてはDR4/5受容体の低発現の関与が示唆された。臨床検体でも細胞株と同様にDR4とDR5の発現が低くTRAIL耐性を認めた。従って、TRAIL耐性が11q23転座型急性リンパ性白血病でGVL効果が弱いことの一因である可能性が示唆される。
(2)T細胞型急性リンパ性白血病(T-ALL)の細胞傷害因子感受性
T-ALL由来細胞株7株で高いFasL感受性を示す一方でTRAIL耐性傾向を示すことを確認した。Fasは高発現されている一方でDR4・DR5の低発現がTRAIL耐性の機序であると考えられた。臨床検体でもFas陽性でDR4/5陰性でありTRAIL耐性を認めた。T-ALLに対するGVL効果にはTRAILよりもFasLが関与している可能性が示唆された。
(3)Philadelphia染色体(Ph1)陽性白血病の小胞体ストレス誘導剤によるTRAIL耐性の克服
Ph1陽性白血病細胞株12株中5株でDR4/5の発現が低くTRAIL耐性であった。最近、小胞体ストレスによってTRAIL受容体が誘導される可能性が報告されたことから、小胞体ストレスを誘導するタプシガルギンやツニカマイシンの効果を解析したところ、高率にDR4/5が誘導されてTRAILに対する感受性が高まることを確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Clonotypic analysis of acute lymphoblastic leukemia with a double TEL-AML1 fusion at onset and relapse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Inukai T, Yokota S, Akahane K, Goi K, Nakazawa S, Sugita K. et al.
  • 雑誌名: Leukemia 20・2 ページ: 363-5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A successful case of allogeneic bone marrow transplantation for osteosarcoma with multiple metastases of lung and bone. (2006)
  • 著者名/発表者名: Goi K, Sugita K, Tezuka T, Sato H, Uno K, Inukai T, Nakazawa S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 37・1 ページ: 115-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clonotypic analysis of acute lymphoblastic leukemia with a double TEL-AML1 fusion at onset and relapse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Inukai T, Yokota S, Okamoto T, Nemoto A, Akahane K, Takahashi K, Sato H, Goi K, Nakazawa S, Sugita K.
  • 雑誌名: Leukemia 20(2) ページ: 363-365
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A successful case of allogeneic bone marrow transplantation for osteosarcoma with multiple metastases of lung and bone. (2006)
  • 著者名/発表者名: Goi K, Sugita K, Tezuka T, Sato H, Uno K, Inukai T, Nakazawa S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 37(1) ページ: 115-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clonotypic analysis of acute lymphoblastic leukemia with a double TEL-AML1 fusion at onset and relapse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Inukai T, Yokota S, Okamoto T, Nemoto A, Akahane K, Takahashi K, Sato H, Goi K, Nakazawa S, Sugita K.
  • 雑誌名: Leukemia 20・2 ページ: 363-365
• [雑誌論文] Induction of impaired membrane phospholipid asymmetry in mature erythrocytes after chemotherapy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Inukai T, Hirose K, Akahane K, Goi K, Sugita K, Nakazawa S. et al.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 82・2 ページ: 132-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TEF, an anti-apoptotic bZIP transcription factor related to the oncogenic E2A-HLF chimera, inhibits cell growth by downregulating expression of the common β chain of cytokine receptors. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Inukai, T.Inaba, J.K.Goi, K.Sugita, S.Nakazawa et al.
  • 雑誌名: Blood 105・11 ページ: 4437-44
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of impaired membrane phospholipid asymmetry in mature erythrocytes after chemotherapy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Inukai T, Hirose K, Akahane K, Nemoto A, Takahashi K, Sato H, Kagami K, Goi K, Sugita K, Nakazawa S.
  • 雑誌名: International Journal of Hematol. 82(2) ページ: 132-136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TEF, an anti-apoptotic bZIP transcription factor related to the oncogenic E2A-HLF chimera, inhibits cell growth by downregulating expression of the common β chain of cytokine receptors. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Inukai, T.Inaba, J.Dang, R.Kuribara, K.Ozawa, A.Miyajima, W.Wu, A.T.Look, Y.Arinobu, H.Iwasaki, K.Akashi, K.Kagami, K.Goi, K.Sugita, S.Nakazawa
  • 雑誌名: Blood 105(11) ページ: 4437-4444
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of impaired membrane phospholipid asymmetry in mature erythrocytes after chemotherapy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhang X, Inukai T, Hirose K, Akahane K, Nemoto A, Takahashi K, Sato H, Kagami K, Goi K, Sugita K, Nakazawa S.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 82・2 ページ: 132-136
• [雑誌論文] TEF, an anti-apoptotic bZIP transcription factor related to the oncogenic E2A-HLF chimera, inhibits cell growth by downregulating expression of the common β chain of cytokine receptors. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Inukai, T.Inaba, J.Dang, R.A.T.Look, Y.Arinobu, H.Iwasaki, K.Akashi, K.Kagami, K.Goi, K.Sugita, S.Nakazawa et al.
  • 雑誌名: Blood 105・11 ページ: 4437-4444
• [雑誌論文] TEF, an anti-apoptotic bZIP transcription factor related to the oncogenic E2A-HLF chimera, inhibits cell growth by down regulating expression of the common {beta} chain of cytokine receptors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inukai T, Inaba T, K, Goi K, Sugito K, Nakazawa S.et al.
  • 雑誌名: BLOOD (in press)
• [雑誌論文] Roles of Bim in apoptosis of normal and Bcr-Abl-expressing hematopoietic progenitors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuribara R, Inukai T, Sugita K, Nakazawa S, Inaba T. et al.
  • 雑誌名: Molecula Cellular Biology 24・12 ページ: 6172-83
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of annexin II by cytokine-initiated signaling pathways and E2A-HLF oncoprotein. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Inaba T, Inukai T, Look AT, Kurosawa H, et al.
  • 雑誌名: Blood 103・8 ページ: 3185-91
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Non-T-cell-depleted HLA haploidentical stem cell transplantation based on feto-maternal microchimerism in pediatric patients with advanced malignancies. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara T, Inukai T, Sugita K, Goi K, et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 34・4 ページ: 373-5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Feasibility of HLA-haploidentical hematopoietic stem-cell transplantation between non-inherited maternal antigen (NIMA)-mismatched family members linked with long-term feto-maternal microchimerism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichinohe T, Inukai T, et al.
  • 雑誌名: Blood 104・ ページ: 3821-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Non-T-cell-depleted HLA haploidentical stem cell transplantation based on feto-maternal microchimerism in pediatric patients with advanced malignancies. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara T, Morimoto A, Inukai T, Kuroda H, Ishida H, Sugita K, Goi K, Imamura T, Todo S, Maruya E, Saji H, Nakazawa S, Imashuku S.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 34(4) ページ: 373-375
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Feasibility of HLA-haploidentical hematopoietic stem-cell transplantation between non-inherited maternal antigen (NIMA)-mismatched family members linked with long-term feto-maternal microchimerism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichinohe T, Uchiyama T, Shimazaki C, Matsuo K, Tamaki S, Hino M, Watanabe A, Hamaguchi M, Adachi S, Gondo H, Uoshima N, Yoshihara T, Hatanaka K, Fujii H, Kawa K, Kawanishi K, Oka K, Kimura H, Itoh M, Inukai T, Maruya E, Saji H, Kodera Y
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 3821-3828
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of Bim in apoptosis of normal and Bcr-Ab1-expressing hematopoietic progenitors. (2004)
  • 著者名/発表者名: R.Kuribara, H.Honda, H.Matsui, T.Shinjyo, T.Inukai, K.Sugita, S.Nakazawa, H.Hirai, K.Ozawa, T.Inaba
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 24 ページ: 6172-6183
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of annexin II by cytokine-initiated signaling pathways and E2A-HLF oncoprotein. (2004)
  • 著者名/発表者名: T.Matsunaga, T.Inaba, H.Matsui, M.Okuya, A.Miyajima, T.Inukai, T.Funabiki, M.Endo, AT.Look, H.Kurosawa
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 3185-3191
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Roles of Bim in apoptosis of normal and Bcr-Abl-expressing hematopoietic progenitors. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kuribara R, Inukai T, Sugita K, Nakazawa S, Inaba T.et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 24・12 ページ: 6172-6183
• [雑誌論文] Regulation of annexin II by cytokine-initiated signaling pathways and E2A-HLF oncoprotein. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Inaba T, Inukai T, Look AT, Kurosawa H, et al.
  • 雑誌名: BLOOD 103・8 ページ: 3185-3191
• [図書] 別冊・医学のあゆみ血液疾患-state of arts Ver.3 (2005)
  • 著者名/発表者名: 坂田洋一, 犬飼岳史ほか
  • 総ページ数: 797
  • 出版者: 医歯薬出版
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より