エネルギー代謝を活性化する抗肥満機能性食品創出のための研究開発

• 研究課題/領域番号: 16H03035
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 食生活学
• 研究機関: 旭川医科大学 (2017-2018); 金沢大学 (2016)
• 研究代表者: 太田 嗣人 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60397213)
• 研究協力者: 長田 直人
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2016年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
• キーワード: 肥満 / 褐色脂肪組織 / 炎症 / 脂肪肝 / インスリン抵抗性 / エネルギー代謝 / 腸内細菌 / 機能性食品 / 褐色脂肪

研究成果の概要

本研究の目的は、アブラナ科野菜に含まれるスルフォラファン配糖体（SGS）による肥満関連疾患の予防改善効果を明らかにすることである。
野生型およびストレス応答転写因子Nrf2欠損マウスに高脂肪食、またはSGSを混ぜた高脂肪食を与え、体重や代謝表現型を比較検討したした。野生型マウスでみられたSGS投与による肥満抑制、内臓脂肪や脂肪肝の減少、血糖値の低下は、Nrf2欠損マウスではみられず、抗肥満・抗糖尿病効果、エネルギー消費の増大がNrf2欠損マウスではほぼ完全に消失していた。スルフォラファンによるNrf2活性化が抗肥満や生活習慣病の予防に有効な可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

既存の抗肥満薬は、食欲抑制や消化管の脂肪吸収阻害等、エネルギー摂取を低下させる作用が主であり、抑うつや下痢等の副作用が少なくない。ゆえに現在、エネルギー消費を増大させ、肥満を抑制する新たな薬物や食品因子が求められている。
本研究では、ブロッコリーの新芽（スプラウト）に多く含まれるスルフォラファンの肥満抑制効果が得られた。スルフォラファンはブロッコリー由来の食品因子であり、長年の食経験からその安全性は極めて高いと考えられる。また、経口摂取によるNrf2活性化と抗酸化作用による細胞保護効果も期待できるため、特色のある機能性食品や創薬シードになり得る。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Vitamin E in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagashimada M, Ota T
  • 雑誌名: IUBMB Life 巻: 71 号: 4 ページ: 516-522
  • DOI: 10.1002/iub.1991
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impacts of Diabetes and an SGLT2 Inhibitor on the Glomerular Number and Volume in db/db Mice, as Estimated by Synchrotron Radiation Micro-CT at SPring-8 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takiyama Y, Sera T, Nakamura M, Ishizeki K, Saijo Y, Yanagimachi T, Maeda M, Bessho R, Takiyama T, Kitsunai H, Sakagami H, Fujishiro D, Fujita Y, Makino Y, Abiko A, Hoshino M, Uesugi K, Yagi N, Ota T, Haneda M
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 36 ページ: 329-346
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.09.048
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucoraphanin: a broccoli sprout extract that ameliorates obesity-induced inflammation and insulin resistance (2018)
  • 著者名/発表者名: Xu Liang、Nagata Naoto、Ota Tsuguhito
  • 雑誌名: Adipocyte 巻: 7 号: 3 ページ: 218-225
  • DOI: 10.1080/21623945.2018.1474669
  • NAID: 120006226752
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular vesicle-encapsulated miR-30e suppresses cholangiocarcinoma cell invasion and migration via inhibiting epithelial-mesenchymal transition. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ota Y, Takahashi K, Otake S, Tamaki Y, Okada M, Aso K, Makino Y, Fujii S, Ota T, Haneda M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 23 ページ: 16400-16417
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24711
  • NAID: 120006496817
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protective effects of astaxanthin on a combination of D-galactose and jet lag-induced aging model in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ni Y, Wu T, Yang L, Xu Y, Ota T, Fu Z
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 5 ページ: 569-578
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0500
  • NAID: 130007414881
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A porcine placental extract prevents steatohepatitis by suppressing activation of macrophages and stellate cells in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: L Xu, N Nagata, M Nagashimada, F Zhuge, Y Ni, G Chen, J Kamei, H Ishikawa, Y Komatsu, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 19 ページ: 15047-15060
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24587
  • NAID: 120006452383
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ursodeoxycholic acid potentiates dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin by enhancing glucagon-like peptide-1 secretion in patients with type 2 diabetes and chronic liver disease: a pilot randomized controlled and add-on study (2018)
  • 著者名/発表者名: K. R. Shima, T. Ota, K. I. Kato, Y. Takeshita, H. Misu, S. Kaneko and T. Takamura
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care 巻: 6 号: 1 ページ: e000469-e000469
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2017-000469
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Emerging roles of SGLT2 inhibitors in obesity and insulin resistance: Focus on fat browning and macrophage polarization (2017)
  • 著者名/発表者名: Xu L, Ota T
  • 雑誌名: Adipocyte 巻: 11 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1080/21623945.2017.1413516
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peretinoin, an acyclic retinoid, inhibits hepatocarcinogenesis by suppressing sphingosine kinase 1 expression in vitro and in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Funaki M, Kitabayashi J, Shimakami T, Nagata N, Sakai Y, Takegoshi K, Okada H, Murai K, Shirasaki T, Oyama T, Yamashita T, Ota T, Takuwa Y, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 16978-16978
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17285-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immune regulation of glucose and lipid metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ota T
  • 雑誌名: Diabetol Int 巻: 8 ページ: 257-267
  • NAID: 130006187070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SGLT2 Inhibition by Empagliflozin Promotes Fat Utilization and Browning and Attenuates Inflammation and Insulin Resistance by Polarizing M2 Macrophages in Diet-induced Obese Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: L Xu, N Nagata, M Nagashimada, F Zhuge, Y Ni, G Chen, E Mayoux, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 20 ページ: 137-149
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.05.028
  • NAID: 120006452382
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucoraphanin ameliorates obesity and insulin resistance through adipose tissue browning and reduction of metabolic endotoxemia in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Xu L, Kohno S, Ushida Y, Aoki Y, Umeda R, Fuke N, Zhuge F, Ni Y, Nagashimada M, Takahashi C, Suganuma H, Kaneko S and Ota T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1222-1236
  • DOI: 10.2337/db16-0662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatic Transcriptome Profiles of Mice with Diet-Induced Nonalcoholic Steatohepatitis Treated with Astaxanthin and Vitamin E. (2017)
  • 著者名/発表者名: M Kobori, Y Takahashi, M Sakurai, Y Ni, G Chen, M Nagashimada, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 18 号: 3 ページ: 593-593
  • DOI: 10.3390/ijms18030593
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Micronutrient Antioxidants and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chen G, Ni Y, Nagata N, Xu L,Ota T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 17 号: 9 ページ: 1-16
  • DOI: 10.3390/ijms17091379
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DPP-4 inhibition by linagliptin attenuates obesity-related inflammation and insulin resistance by regulating M1/M2 macrophage polarization. (2016)
  • 著者名/発表者名: F Zhuge, Y Ni, M Nagashimada, N Nagata, L Xu, N Mukaida, S Kaneko, T Ota.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 65 号: 10 ページ: 2966-2679
  • DOI: 10.2337/db16-0317
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Action of Carotenoids on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Macrophage Polarization and Liver Homeostasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ni Y, Zhuge F, Nagashimada M, Ota T.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 8 号: 7 ページ: 1-16
  • DOI: 10.3390/nu8070391
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Centra insulin-action activates Kupffer cells by suppressing hepatic vagal activation through nicotinic alpha 7 acetylcholine receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Tanida M, Nagata N, Inaba Y, Watanabe H, Nagashimada M, Ota T, Asahara S, Kido Y, Matsumoto M, Toshinai K, Nakazato M, Shibamoto T, Kaneko S, Kasuga M, Inoue H
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 14 号: 10 ページ: 2362-2374
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 糖尿病に併発するNASH/NAFLDへのアプローチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: 第53回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLD/NASHにおける新知見と治療の方向性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: 第52回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病と肝疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 第61回日本糖尿病学会年次学術集会 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: VLDL分泌制御の多様なメカニズム
  • 招待講演
• [学会発表] 食品因子による内臓脂肪・異所性脂肪へのアプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: 第72回日本栄養・食糧学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Emerging Roles of SGLT2 Inhibitor in Obesity: Fat Browning and Macrophage Polarization (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuguhito Ota
  • 学会等名: ICOMES2018 International Congress on Obesity and MEtabolic Syndrome
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 免疫・ストレス応答制御に基づく肥満症・脂肪肝の病態解明と創薬展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 食品因子からNAFLD/NASH、肥満症の創薬シードを探求する (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: 第28回臨床内分泌代謝Update
  • 招待講演
• [学会発表] 食品因子による脂肪肝と糖尿病へのアプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 学会等名: 第34回日本静脈経腸栄養学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] スルフォラファンによる転写因子 Nrf2 活性化 を介したエネルギー代謝調節機構の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 太田 嗣人牛田 悠介,菅沼 大行,長田 直人
  • 学会等名: 第71回日本栄養・食糧学会大会,沖縄コンベンションセンター
• [学会発表] スルフォラファンによる転写因子Nrf2活性化を介した肥満及びNAFLD抑制機構の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長田直人,牛田 悠介, 菅沼 大行, Xu Liang, Zhuge Fen, 金子 周一, 太田 嗣人
  • 学会等名: 第28回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 富山市、富山県
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Glucoraphanin-mediated Nrf2 activation reduces obesity and insulin resistance by increasing energy expenditure and limiting endotoxaemia-related chronic inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Ota T, Ushida Y, Aoki Y, Xu L, Zhuge F, Suganuma H, Kaneko S, Nagata N
  • 学会等名: EASD2016
  • 発表場所: ミュンヘン、ドイツ
  • 年月日: 2016-09-11
  • 国際学会
• [学会発表] Nrf2 Activation by Glucoraphanin Relieves Obesity and Insulin Resistance through Increased Energy Expenditure and Alternative Activation of Macrophages (2016)
  • 著者名/発表者名: NAOTO NAGATA, YUSUKE USHIDA, YUDAI AOKI, LIANG XU, FEN ZHUGE, HIROYUKI SUGANUMA, SHUICHI KANEKO, TSUGUHITO OTA
  • 学会等名: 第76回アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: ニューオリンズ、アメリカ
  • 年月日: 2016-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] スルフォラファンによる転写因子Nrf2活性化を介した肥満及び代謝異常抑制機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長田 直人 ,牛田 悠介 ,菅沼 大行 ,Xu Liang ,Zhuge Fen ,太田 嗣人
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都府
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Nrf2 activation by glucoraphanin alleviates obesity and insulin resistance through increased energy expenditure and alternative activation of macrophages (2016)
  • 著者名/発表者名: T Ota, N Nagata, Y Ushida, Y Aoki, L Xu, F Zhuge, H Suganuma, S Kaneko
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference G1: New Therapeutics for Diabetes and Obesity
  • 発表場所: ラホーヤ、米国
  • 年月日: 2016-04-17
  • 国際学会
• [図書] 高TG血症に関連する疾患の管理と治療 NASH/NAFLD 最新医学別冊診断と治療のABC138 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹田安孝、太田嗣人
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] インスリン抵抗性改善薬 Ⅳ.NAFLD/NASHの治療学NAFLD/NASH～診断・治療の最新動向 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉木陽穂，太田嗣人
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 糖尿病薬と肝疾患治療, 糖尿病の最新治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂上英充、太田嗣人
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: BIO Clinica
• [図書] 食品因子による肥満・脂肪肝の予防 FOOD STYLE21 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 食品化学新聞社
• [図書] NASH/NAFLDの新知見，インスリン抵抗性改善化合物 肝胆膵 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉木陽穂，太田嗣人
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: アークメディア
• [図書] スルフォラファンの肥満抑制効果 BIO INDUSTRY (2018)
  • 著者名/発表者名: 長田直人 太田嗣人
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] ビグアナイド薬の効果的な使い方、経口糖尿病治療薬2016－病態に応じたベストチョイス 糖尿病診療マスター (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 総ページ数: 920
  • 出版者: 医学書院
• [図書] CCR5による脂肪組織マクロファージの動態制御―CCR5とインスリン抵抗性 医学のあゆみ (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 総ページ数: 150
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 肝臓を大切に－血糖値が気になる人のためのお話－ 月刊糖尿病ライフさかえ (2016)
  • 著者名/発表者名: 太田嗣人
  • 総ページ数: 62
  • 出版者: 時事通信出版局