脂肪細胞由来の未知の液性昇圧因子を標的とした肥満高血圧の新規診断・治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16H03252
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 菅原 明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90270834)
• 研究協力者: 横山 敦 ; 工藤 正孝 ; 土井 隆行 ; 伊藤 亮 ; 島田 洋樹
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円); 2018年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2017年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2016年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: アルドステロン / 肥満 / 高血圧 / 脂肪細胞 / CYP11B2 / 肥満高血圧 / 創薬 / 新規創薬

研究成果の概要

肥満高血圧の制御は、国民の健康寿命延伸・医療費削減の両面から喫緊の課題である。近年、脂肪細胞由来の未知の液性昇圧因子が副腎に作用することによりアルドステロン合成酵素（CYP11B2）発現を亢進させ、肥満高血圧症の原因となっている可能性が示唆されている。同因子の単離・同定のために、まず、ヒト副腎H295R細胞にマウス脂肪細胞より取得した培養上清を添加し、CYP11B2の発現誘導を指標に分子量による分画を行った。得られたCYP11B2発現誘導能を有する画分を質量分析装置にて解析することにより液性因子の同定を行った結果、著明にCYP11B2の発現を誘導する新規の昇圧因子"X"が同定された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満患者における高血圧の制御は、国民の健康寿命延伸・医療費削減の両面から喫緊の課題である。本研究課題の遂行により新規昇圧因子"X"が得られたが、今後は本因子を基盤とした肥満高血圧の新規診断・治療法の開発を進める。これらの遂行により、肥満高血圧に起因する心血管イベントの発症を二次的に抑制することが可能となり、患者さんへの福音となるとともに、本邦の医療費抑制にも大きく貢献することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Endogenous Purification of NR4A2 (Nurr1) Identified Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1 as a Prime Coregulator in Human Adrenocortical H295R Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noro, E., Yokoyama, A., Kobayashi, M., Shimada, H., Suzuki, S., Hosokawa, M., Takehara, T., Parvin, R., Shima, H., Igarashi, K. and Sugawara A.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 5 ページ: 1406-1406
  • DOI: 10.3390/ijms19051406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The reduction of heparan sulphate in the glomerular basement membrane does not augment urinary albumin excretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Aoki, Akiko Saito-Hakoda, Takeo Yoshikawa, Kyoko Shimizu, Kiyomi Kisu, Susumu Suzuki, Kiyoshi Takagi, Shuji Mizumoto, Shuhei Yamada, Toin H. van Kuppevelt, Atsushi Yokoyama, Taiji Matsusaka, Hiroshi Sato, Sadayoshi Ito, and Akira Sugawara
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 33 号: 1 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx218
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibitory Effects of a Novel PPAR-γ Agonist MEKT1 on Pomc Expression/ACTH Secretion in AtT20 Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Parvin R, Noro E, Saito-Hakoda A, Shimada H, Suzuki S, Shimizu K, Miyachi H, Yokoyama A, Sugawara A
  • 雑誌名: PPAR Res 巻: 2018 ページ: 5346272-5346272
  • DOI: 10.1155/2018/5346272
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heparan sulfate in pancreatic β-cells contributes to normal glucose homeostasis by regulating insulin secretion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa T, Yoshikawa T, Iida T, Karpati A, Kitano H, Harada R, Nakamura T, Sugawara A, Yamaguchi Y, Yanai K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: - 号: 3 ページ: 688-695
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.213
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crucial role of Reg I from acinar-like cell cluster touching with islets (ATLANTIS) on mitogenesis of beta cells in EMC virus-induced diabetic mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Aida Kaoru、Kobayashi Tetsuro、Takeshita Akira、Jimbo Erika、Nishida Yoriko、Yagihashi Soroku、Hosoi Mitsuko、Fukui Tomoyasu、Sugawara Akira、Takasawa Shin
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 503 号: 2 ページ: 963-969
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.06.103
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suppressive effects of RXR agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion and blood pressure (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Dai、Saito-Hakoda Akiko、Ito Ryo、Shimizu Kyoko、Parvin Rehana、Shimada Hiroki、Noro Erika、Suzuki Susumu、Fujiwara Ikuma、Kagechika Hiroyuki、Rainey William E.、Kure Shigeo、Ito Sadayoshi、Yokoyama Atsushi、Sugawara Akira
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 8 ページ: e0181055-e0181055
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High glucose stimulates expression of aldosterone synthase (CYP11B2) and secretion of aldosterone in human adrenal cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimada Hiroki、Kogure Naotaka、Noro Erika、Kudo Masataka、Sugawara Kaori、Sato Ikuko、Shimizu Kyoko、Kobayashi Makoto、Suzuki Dai、Parvin Rehana、Saito-Ito Takako、Uruno Akira、Saito-Hakoda Akiko、Rainey William E.、Ito Sadayoshi、Yokoyama Atsushi、Sugawara Akira
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 7 号: 9 ページ: 1410-1421
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of NeuroD1 on the negative regulation of Pomc expression by glucocorticoid. (2017)
  • 著者名/発表者名: Parvin R, Saito-Hakoda A, Shimada H, Shimizu K, Noro E, Iwasaki Y, Fujiwara K, Yokoyama A, Sugawara A.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12(4) 号: 4 ページ: e0175435-e0175435
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175435
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Possible Involvement of ChREBP in the Progression of Diabetic Kidney Disease in the Renal Tubules. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Noro E, Aoki S, Parvin R, Shimada H, Yokoyama A, Sugawara A
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings
  • 国際学会
• [学会発表] Angiotensin II causes synergistic effects for the ligand activation of farnesoid X receptor (FXR). (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada H, Noro E, Sato I, Suzuki S, Parvin R, Sakamoto J, Yokoyama A, Sugawara A
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of IKK complex in the regulation of a glucose-responsive transcriptional factor ChREBP in pancreatic β-cell. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noro E, Yokoyama A, Kogure N, Momma R, Shimizu K, Parvin R, Suzuki S, Shimada H, Shima H, Igarashi K, Sugawara A
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会
• [学会発表] MEKT1, a novel PPAR-gamma agonist, significantly suppressed Pomc expression/ACTH secretion in AtT20 cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Parvin R, Saito-Hakoda A, Shimada H, Noro E, Suzuki S, Miyachi H, Yokoyama A, Sugawara A
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of novel AR coregulators via endogenous purification. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, Noro E, Kobayashi M, Shimizu K, Shimada H, Suzuki S, Shima H, Igarashi K, Sugawara A
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会
• [学会発表] MEKT1, a novel PPAR-gamma agonist, significantly suppressed Pomc expression/ACTH secretion in AtT20 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Rehana Parvin, Akiko Saito-Hakoda, Hiroki Shimada, Erika Noro, Susumu Suzuki, Hiroyuki Miyachi Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of IKK complex in the regulation of a glucose-responsive transcriptional factor ChREBP in pancreatic β-cell (2018)
  • 著者名/発表者名: Erika Noro, Atsushi Yokoyama, Naotaka Kogure, Rina Momma, Kyoko Shimizu, Rehana Parvin, Susumu Suzuki, Hiroki Shimada, Hiroki Shima, Kazuhiko Igarashi, Akira Sugawara
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会
• [学会発表] Generation and functional analyses of stable H295R cell lines expressing mutants KCNJ5 proteins (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryo Ito, Ikuko Sato, Keita Hoshi, Akira Sugawara
  • 学会等名: ENDO2018
  • 国際学会
• [学会発表] Possible Involvement of ChREBP in the Progression of Diabetic Kidney Disease in the Renal Tubules (2018)
  • 著者名/発表者名: Susumu Suzuki, Atsushi Yokoyama, Erika Noro, Satoshi Aoki, Rehana Parvin, Hiroki Shimada, Akira Sugawara
  • 学会等名: ISN Frontiers Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] A novel approach for the identification of undetermined adipocyte-derived factor(s) that stimulate aldosterone synthase gene (CYP11B2) expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Shimada, Ryo Ito, Ikuko Sato, Emiko Sato, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara
  • 学会等名: ENDO2016
  • 発表場所: アメリカ合衆国ボストン市
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪細胞培養上清中に含まれる副腎アルドステロン合成酵素発現誘導因子の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 島田洋樹、伊藤 亮、佐藤恵美子、横山 敦、菅原 明
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 京都（国立京都国際会館）
• [学会発表] An approach to identify the undetermined adipocyte-derived factor(s) that stimulate aldosterone synthase gene (CYP11B2) expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Shimada, Ryo Ito, Emiko Sato, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara
  • 学会等名: The 9th International Aldosterone Forum in Japan
  • 発表場所: 東京（ザ・グランドホール）
  • 国際学会
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科・分子内分泌学分野
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/about/laboratory/189.html
• [産業財産権] アルドステロン合成酵素発現阻害剤 (2017)
  • 発明者名: 菅原明
  • 権利者名: 菅原明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-064702
  • 出願年月日: 2017
  • 取得年月日: 2018