腸肝循環から始まる栄養代謝と炎症による複合炎症を対象とした生活習慣病の解析

• 研究課題/領域番号: 16H03253
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 中川 嘉 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 准教授 (80361351)
• 研究分担者: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241) ; 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2016年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 腸肝循環 / CREBH / SREBP / CRISPR/Cas9システム / 動脈硬化 / 非アルコール性脂肪肝 / 生活習慣病 / 肝がん / 慢性炎症 / 脂質代謝 / CRISPR/Cas9 / FGF21 / 遺伝子発現 / 脂質 / 糖尿病 / 栄養学

研究成果の概要

転写因子CREBHが生活習慣病の治療戦略の一因になりえること明らかにした。CREBH欠損マウスは高脂肪食により異常な脂肪肝・肝炎、小腸の構造異常を惹起し栄養代謝異常に基づく疾患を発症させる。さらに終末像である動脈硬化や、肝がんを惹起させる。さらに、CRISPR/Cas9システムを用いた遺伝子改変マウス作製で、組織特異的CREBH過剰発現/欠損マウスを新たに作製し、肝臓、小腸のそれぞれの組織特異的KOマウスでも非アルコール性脂肪肝、動脈硬化が悪化した。本課題ではCREBHは肝臓、小腸のそれぞれで栄養代謝、栄養吸収の制御に重要な役割を持ち、生活習慣病に大きく関与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CREBHは小胞体ストレスに応答し、炎症反応を惹起させるという報告があった。しかしながら、我々の研究からCREBHは実際には炎症を抑えるとともに、生活習慣病改善ホルモンFGF21を介し病態を改善させる新規の生活習慣病改善に寄与する転写因子であることを明らかにした。CREBHは脂質代謝の改善にも大きく関連し、すでに治療標的となっているPPARαの活性を制御することを見出している。CREBH KOマウスではPPARα活性化薬(フィブラート))による脂質代謝改善効果が失われる。フィブラートで治療できない脂質異常症の新たな治療標的としてCREBHで有効であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] CREBH Improves Diet-Induced Obesity, Insulin Resistance, and Metabolic Disturbances by FGF21-Dependent and FGF21-Independent Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh Aoi、Han Song-iee、Araki Masaya、Nakagawa Yoshimi、Ohno Hiroshi、Mizunoe Yuhei、Kumagai Kae、Murayama Yuki、Osaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Sekiya Motohiro、Konishi Morichika、Itoh Nobuyuki、Matsuzaka Takashi、Sone Hirohito、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 3 ページ: 100930-100930
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.100930
  • NAID: 120006891020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α (PPARα) Agonist Pemafibrate Protects against Diet-Induced Obesity in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki Masaya、Nakagawa Yoshimi、Oishi Asayo、Han Song-iee、Wang Yunong、Kumagai Kae、Ohno Hiroshi、Mizunoe Yuhei、Iwasaki Hitoshi、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 7 ページ: 2148-2148
  • DOI: 10.3390/ijms19072148
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CREBH Regulates Systemic Glucose and Lipid Metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 5 ページ: 1396-1396
  • DOI: 10.3390/ijms19051396
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular association model of PPARα and its new specific and efficient ligand, pemafibrate: Structural basis for SPPARMα (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuta、Takei Kenta、Arulmozhiraja Sundaram、Sladek Vladimir、Matsuo Naoya、Han Song-iee、Matsuzaka Takashi、Sekiya Motohiro、Tokiwa Takaki、Shoji Mitsuo、Shigeta Yasuteru、Nakagawa Yoshimi、Tokiwa Hiroaki、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 499 号: 2 ページ: 239-245
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.135
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic modulation of Fgf21 in the perinatal mouse liver ameliorates diet-induced obesity in adulthood (2018)
  • 著者名/発表者名: X Yuan, K Tsujimoto, K Hashimoto, K Kawahori, N Hanzawa, M Hamaguchi, T Seki, M Nawa, T Ehara, Y Kitamura, I Hatada, M Konishi, N Itoh, Y Nakagawa, H Shimano, T Takai-Igarashi, Y Kamei, Y Ogawa.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 636-636
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03038-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical role of CREBH-mediated induction of transforming growth factor β2 by hepatitis C virus infection in fibrogenic responses in hepatic stellate cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Chida Takeshi、Ito Masahiko、Nakashima Kenji、Kanegae Yumi、Aoshima Takuya、Takabayashi Shuji、Kawata Kazuhito、Nakagawa Yoshimi、Yamamoto Masahiro、Shimano Hitoshi、Matsuura Tomokazu、Kobayashi Yoshimasa、Suda Takafumi、Suzuki Tetsuro
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 66 号: 5 ページ: 1430-1443
  • DOI: 10.1002/hep.29319
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of K-877, a novel selective PPARα modulator, on small intestine contribute to the amelioration of hyperlipidemia in low-density lipoprotein receptor knockout mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takei K, Nakagawa Y, Wang Y, Han SI, Satoh A, Sekiya M, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 214-222
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.02.003
  • NAID: 120007128987
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The selective PPARα modulator K-877 efficiently activates the PPARα pathway and improves lipid metabolism in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Takei K, Han SI, Murayama Y, Satoh A, Oikawa F, Ohno H, Osaki Y, Matsuzaka T, Sekiya M, Iwasaki H, Yatoh S, Yahagi N, Suzuki H, Yamada N, Nakagawa Y, Shimano H.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: in press 号: 4 ページ: 446-452
  • DOI: 10.1111/jdi.12621
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CREB3L3 controls fatty acid oxidation and ketogenesis in synergy with PPARα. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Satoh A, Tezuka H, Han SI, Takei K, Iwasaki H, Yatoh S, Yahagi N, Suzuki H, Iwasaki Y, Sone H, Matsuzaka T, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 39182-39182
  • DOI: 10.1038/srep39182
  • NAID: 120007135285
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intestinal CREBH overexpression prevents high-cholesterol diet-induced hypercholesterolemia by reducing Npc1l1 expression. (2016)
  • 著者名/発表者名: 5.Kikuchi T, Orihara K, Oikawa F, Han SI, Kuba M, Okuda K, Satoh A, Osaki Y, Takeuchi Y, Aita Y, Matsuzaka T, Iwasaki H, Yatoh S, Sekiya M, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Nakagawa Y, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 5 ページ: 1092-1102
  • NAID: 120007129266
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hyperlipidemia and hepatitis in liver-specific CREB3L3 knockout mice generated using a one-step CRISPR/Cas9 system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Oikawa F, Ohno H, Yagishita Y, Satoh A, Osaki Y, Takei K, Kikuchi T, Song-iee H, Mizuno S. Matsuzaka T, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Takahashi S, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 27857-27857
  • DOI: 10.1038/srep27857
  • NAID: 120007135376
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CREBH regulates ChREBP-mediated hepatic fructose metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Yunong Wang, Yoshimi Nakagawa, Song-Iee Han, Kae Kumagai, Yuhei Mizunoe, Masaya Araki, Motohiro Sekiya, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 脂質代謝調節転写因子と動脈硬化・糖尿病 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中川 嘉
  • 学会等名: 第３３回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演
• [学会発表] The significance of CREBH on ChREBP-mediated FGF21 secretion in hepatic fructose metabolism (2018)
  • 著者名/発表者名: 王 雨農
  • 学会等名: 第３３回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 脂質異常症新規治療薬 K877 の食餌誘導性肥満に対する効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木 雅弥、中川 嘉
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] CREB3L3欠損による動脈硬化発症の分子メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川 嘉、関谷 元博、松坂 賢、島野 仁
  • 学会等名: 第32回 日本糖尿病合併症学会
• [備考] 筑波大学 医学医療系 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考] 筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構
  • URL: https://wpi-iiis.tsukuba.ac.jp/japanese/
• [備考] 筑波大学 医学医療系 内分泌代謝・糖尿病代謝内科
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/index.html
• [備考] 筑波大学 医学医療系 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/