神経幹細胞の運命決定の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 16H04671
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 等 誠司 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (70300895)
• 研究分担者: 中林 一彦 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 周産期病態研究部, 室長 (10415557) ; 福家 聡 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (20422660)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,640千円 (直接経費: 12,800千円、間接経費: 3,840千円); 2018年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2016年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: 神経幹細胞 / 神経発生 / エピジェネティクス / ヒストン修飾 / 胚盤胞 / ES細胞 / ヒストンH2B / モノユビキン化 / 未分化性維持 / エピゲノム / ヒストンユビキチン化 / 初期発生 / 運命決定 / モノユビキチン化 / ヒストン / ユビキチン化 / 早期胚

研究成果の概要

神経幹細胞の維持や分化開始を決定するエピゲノム因子として、Bre1aの機能解析を行った。Bre1aノックアウトES細胞を樹立するとともに、テトラサイクリン誘導によりBre1発現量を制御できるES細胞を作製し、解析した結果、Bre1aが司るヒストンH2Bのモノユビキチン化を介して様々な遺伝子の発現を変動させていることを明らかにした。その結果として、細胞増殖を調節するとともに分化開始を制御していることが判明した。また、神経幹細胞特異的Bre1aコンディッショナルノックアウトマウスを作製して表現型を解析したところ、生体においてもBre1aが神経幹細胞の未分化性維持に重要な機能を有することが判った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脳の発生において極めて重要な役割を果たす神経幹細胞において、様々なエピゲノム修飾因子が織りなすネットワークを解明し、多様な神経細胞・グリア細胞からなる脳が構築される根本原理の一端を明らかにすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Early maternal and social deprivation expands neural stem cell population size and reduces hippocampus/amygdala-dependent fear memory (2020)
  • 著者名/発表者名: Daun KA, Fuchigami T, Koyama N, Maruta N, Ikenaka K, Hitoshi S
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 14 ページ: 22-22
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00022
  • NAID: 120006797557
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive evaluation of ubiquitous promoters suitable for the generation of transgenic cynomolgus monkeys† (2019)
  • 著者名/発表者名: Seita Yasunari、Tsukiyama Tomoyuki、Azami Takuya、Kobayashi Kenichi、Iwatani Chizuru、Tsuchiya Hideaki、Nakaya Masataka、Tanabe Hideyuki、Hitoshi Seiji、Miyoshi Hiroyuki、Nakamura Shinichiro、Kawauchi Akihiro、Ema Masatsugu
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1440-1452
  • DOI: 10.1093/biolre/ioz040
  • NAID: 120006594188
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Minocycline Directly Enhances the Self-Renewal of Adult Neural Precursor Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Anri、Fuchigami Takahiro、Fuke Satoshi、Koyama Natsu、Ikenaka Kazuhiro、Hitoshi Seiji
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: 43 号: 1 ページ: 219-226
  • DOI: 10.1007/s11064-017-2422-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Origin of oligodendrocytes in mammalian forebrains: a revised perspective. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naruse M, Ishizaki Y, Ikenaka K, Tanaka A, Hitoshi S
  • 雑誌名: Journal of Physiological Sciences 巻: 67 ページ: 63-70
  • NAID: 40021064547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of transgenic cynomolgus monkeys that express green fluorescent protein throughout the whole body (2016)
  • 著者名/発表者名: Seita Y, Tsukiyama T, Iwatani C, Tsuchiya H, Matsushita J, Azami T, Okahara J, Nakamura S, Hayashi Y, Hitoshi S, Itoh Y, Imamura T, Nishimura M, Tooyama I, Miyoshi H, Saitou M, Ogasawara K, Sasaki E, Ema M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 2 号: 1 ページ: 24868-24868
  • DOI: 10.1038/srep24868
  • NAID: 130007023590
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neural stem cells and neuro/gliogenesis in the central nervous system: understanding the structural and functional plasiticity of the deveroping, mature, and diseased brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Seki T, Imayoshi I, Tamamaki N, Hayashi Y, Tatebayashi Y, Hitoshi S.
  • 雑誌名: Journal of Physiological Science 巻: 66(3) 号: 3 ページ: 197-206
  • DOI: 10.1007/s12576-015-0421-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Dorsoventral Boundary of the Germinal Zone is a Specialized Niche for the Generation of Cortical Oligodendrocytes during a Restricted Temporal Window. (2016)
  • 著者名/発表者名: Naruse M, Ishino Y, Kumar A, Ono K, Takebayashi H, Yamaguchi M, Ishizaki Y, Ikenaka K, Hitoshi S.
  • 雑誌名: cerebral cortex 巻: 26 号: 6 ページ: 2800-2810
  • DOI: 10.1093/cercor/bhv141
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Aberrant regulation of monoubiquitination via E3 ubiquitin ligase RNF20 confer Gbm cancer stem-like cells survival and maintenance. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daun K, Morimura N, Nozaki K, Tanigaki K, Hitoshi S
  • 学会等名: ISN-ASN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Association between demethylation and differentiation of neural cells by mammalian GCM1 and GCM2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abdullah A, Hayashi Y, Fuke S, Fuchigami T, Morimura N, Koyama N, Hitoshi S
  • 学会等名: ISN-ASN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Glial cells missing 1 promote cell differentiation and angiogenesis by growth factor expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Fuke S, Go Y, Abdullah A, Fuchigami T, Morimura N, Koyama N, Hitoshi S
  • 学会等名: ISN-ASN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The function of Klf5 gene in adult brain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuroda A, Fuchigami T, Morimura N, Hayashi Y, Koyama N, Ema M, Hitoshi S
  • 学会等名: ISN-ASN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Mood stabilizing drugs activate adult neural stem cellsneurogenesis system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakaji K, Fuchigami T, Morimura N, Hayashi Y, Koyama N, Hitoshi S
  • 学会等名: ISN-ASN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Revealing the potential of postnatal neural stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi S
  • 学会等名: 2017 International Society for Neurochemistry (Paris)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Functional analysis of Glial cell missing 1 in the mammalian brain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Fuke S, Fuchigami T, Morimura N, Koyama N, Hitoshi S
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会 (仙台)
• [学会発表] Mood stabilizing drugs activate adult neurogenesis system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakaji K, Koyama N, Fuchigami T, Hitoshi S
  • 学会等名: 第95回日本生理学会 (高松)
• [学会発表] Kruppel-like factor 5 maintains neural precursor cells undifferentiated in the developing brain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fuchigami T, Hayashi Y, Ema M, Kuroda A, Hitoshi S
  • 学会等名: Society for Neuroscience 46th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Tracer system for lifelong neural stem cell fate with lentivirus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishida S, Tanaka A, Fuchigami T, Fukazawa Y, Hitoshi S
  • 学会等名: Society for Neuroscience 46th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] The Role of KLF proteins in senlf-renewal and differentiation of neural stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi S, Kuroda A, Ema M, Fuchigami T
  • 学会等名: Science Research Conferences-Federation of American Society for Experimental Biology (SRC-FASEB)
  • 発表場所: Snowmass, USA
  • 年月日: 2016-08-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of adult neural stem cell-neurogenesis in the pathogenesis of psychiatric disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi S
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-18
  • 招待講演
• [備考] 滋賀医科大学 統合臓器生理学部門 研究内容
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqphysi1/physiol1/research/index-re.html