Wnt/c-Myc経路を介した新たな発癌機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16H04692
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 川崎 善博 東京大学, 定量生命科学研究所, 客員准教授 (10376642)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2016年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: Wnt / c-Myc / lncRNA

研究成果の概要

我々はWnt/c-Myc経路の直接の標的遺伝子となる新規lncRNA（MYUと命名）を見出しました。MYUは大多数の大腸がんで発現が亢進しており、大腸がん細胞の腫瘍形成能に必須であることを見出しました。さらに、MYUはRNA結合タンパク質hnRNP-Kと結合し、CDK6の発現上昇を招くことによって細胞周期のG1期からS期への進行を促進することを見出しました。これらの結果から、MYU/hnRNP-K/CDK6カスケードはWnt/c-Mycの下流として働き、大腸がん細胞の増殖や造腫瘍性に大事な働きをしていることが示唆されました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

転写因子であるc-Mycは様々なシグナル経路のハブ因子として機能することが知られています。そのため、c-Mycを直接阻害する薬剤は大きな副作用があると予想されます。したがって、c-Mycが誘発するがんに対してはMYU、hnRNP-K、CDK6による情報伝達の仕組みががんの分子標的薬を創製する上で重要な標的に成り得ると期待できました。

研究成果

• [雑誌論文] The novel lncRNA CALIC upregulates AXL to promote colon cancer metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Y、Miyamoto M、Oda T、Matsumura K、Negishi L、Nakato R、Suda S、Yokota N、Shirahige K、Akiyama T.
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 20 号: 8
  • DOI: 10.15252/embr.201847052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sp5 negatively regulates the proliferation of HCT116 cells by upregulating the transcription of p27 (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto M, Hayashi T, Kawasaki Y, Akiyama T.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 15 ページ: 4005-4009
  • DOI: 10.3892/ol.2018.7793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Novel G-quadruplex-Containing Long non-coding RNA GSEC Antagonizes DHX36 and Modulates Colon Cancer Cell Migration (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumura K, Kawasaki Y, Miyamoto M, Kamoshida Y, Nakamura J, Negishi L, Suda S, Akiyama T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 9 ページ: 1191-1199
  • DOI: 10.1038/onc.2016.282
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SP5 negatively regulates the proliferation of HCT116 cells by upregulating the transcription of p27 (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto M, Hayashi T, Kawasaki Y, Akiyama T
  • 雑誌名: Oncol. Lett. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long noncoding RNA UPAT promotes colon tumorigenesis by inhibiting degradation of UHRF1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taniue K, Kurimoto A, Sugimasa H, Nasu E, Takeda Y, Iwasaki K, Nagashima T, Okada-Hatakeyama M, Oyama M, Kozuka-Hata H, Hiyoshi M, Kitayama J, Negishi L, Kawasaki Y, Akiyama T.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences U S A. 巻: 113 号: 5 ページ: 1273-8
  • DOI: 10.1073/pnas.1500992113
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genomic Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma in a Japanese Population. (2016)
  • 著者名/発表者名: G. Sawada (他43名, 山本21番目)
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 150 号: 5 ページ: 1171-1182
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2016.01.035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Temporal Profiling of Astrocyte Precursors Reveals Parallel Roles for Asef during Development and after Injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Chaboub LS, Manalo JM, Lee HK, Glasgow SM, Chen F, Kawasaki Y, Akiyama T, Kuo CT, Creighton CJ, Mohila CA, Deneen B
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 36 ページ: 11904-11917
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MYU, a Target lncRNA for Wnt/c-Myc Signaling, Mediates Induction of CDK6 to Promote Cell Cycle Progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Y, Komiya M, Matsumura K, Negishi L, Suda S, Okuno M, Yokota N, Osada T, Nagashima T, Hiyoshi M, Okada-Hatakeyama M, Kitayama J, Shirahige K, Akiyama T.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 16(10) 号: 10 ページ: 2554-64
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.08.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] The novel lncRNA CALIC upregulates AXL to promote colon cancer metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kawasaki, Masaya Miyamoto, Kosuke Matsumura, Lumi Negishi, Takeaki Oda, Ryuichiro Nakato2, Sakiko Suda, Naoko Yokota, Katsuhiko Shirahige, Tetsu Akiyama
  • 学会等名: 第７１回細胞生物学会
• [学会発表] The novel lncRNA CALIC upregulates AXL to promote colon cancer metastasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kawasaki, Masaya Miyamoto, Kosuke Matsumura, Lumi Negishi, Takeaki Oda, Ryuichiro Nakato2, Sakiko Suda, Naoko Yokota, Katsuhiko Shirahige, Tetsu Akiyama
  • 学会等名: 第７８回日本癌学会
• [学会発表] The novel lncRNA CASCA induces the expression of AXL to promote colon cancer cell migration and drug resistance (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Kawasaki, Masaya Miyamoto, Sakiko Suda and Tetsu Akiyama
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] Wnt/c-Myc経路の新規標的lncRNA：MYUはCDK6の発現を誘導して細胞周期を進める (2016)
  • 著者名/発表者名: 川崎 善博、小宮 美文、松村 厚佑、根岸 瑠美、須田 咲希子、奥野 ます美、横田 直子、長田 知也、長嶋 剛史、 日吉 雅也、岡田 眞里子、北山 丈二、白髭 克彦、秋山 徹
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] The Novel G-quadruplex-Containing lncRNA GSEC Modulates Colon Cancer Cell Migration (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Y, Akiyama T
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [図書] サイクリン依存性キナーゼ関連阻害剤, COX, 酸化ストレス, NO関連阻害剤", 阻害剤・活性化剤ハンドブック (2019)
  • 著者名/発表者名: 川崎善博
  • 総ページ数: 26
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 別冊「医学のあゆみ」がん微小環境の病態理解と制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川崎善博, 秋山徹
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 医学のあゆみ (2016)
  • 著者名/発表者名: 川崎善博, 秋山徹
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社