カルシウムポンプによる組織特異的なカルシウムイオン制御機構の結晶学的解明

• 研究課題/領域番号: 16H04748
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 構造生物化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小川 治夫 東京大学, 定量生命科学研究所, 准教授 (40292726)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2018年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2017年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2016年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: 膜蛋白質 / イオンポンプ蛋白質 / X線結晶解析 / イオンポンプタンパク質 / X線結晶構造解析

研究成果の概要

細胞内Ca2+濃度は、小胞体膜に存在するCa2+ポンプであるSERCAにより組織特異的に制御されるが、その制御機構を原子構造に基づいて理解することが本研究の最終目標である。骨格筋特異的なSERCA1aのみならず、心筋特異的なSERCA2a、house-keepingポンプで小胞体での蛋白質品質管理に密接に関連するSERCA2b、近年その機能の重要性が明らかになりつつあるSERCA3といった、生物学的・医学的に重要で疾患とも密接に関連する他アイソフォームまで対象を広げ、その結晶解析を手がかりに、組織特異的な細胞内Ca2+制御機構の理解へ向けた構造的研究を目指した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究対象は、生物学的・医学的に重要で疾患とも密接に関連するにも拘らず、生体内に極少量しか存在しないことから、これまで手の施しようの無かったものである。従ってその解析自体が細胞におけるCa2+制御機構の理解に大きく貢献するものであり、学術的に大きな意義を持つ。また、心筋細胞のみならず、皮膚異常角化症や糖尿病患者の細胞におけるCa2+制御機構の理解に飛躍的な進歩をもたらす可能性を秘めている。得られた結果は、直接的に創薬に結びつくものであり、社会貢献も大いに可能である。

研究成果

• [雑誌論文] Regulatory mechanisms of ryanodine receptor/Ca2+ release channel revealed by recent advancements in structural studies (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Haruo、Kurebayashi Nagomi、Yamazawa Toshiko、Murayama Takashi
  • 雑誌名: Journal of Muscle Research and Cell Motility 巻: in press 号: 2 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1007/s10974-020-09575-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design, synthesis and anti-malarial activities of synthetic analogs of biselyngbyolide B, a Ca 2+ pump inhibitor from marine cyanobacteria (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Eisuke、Morita Maho、Ogawa Haruo、Iwatsuki Masato、Hokari Rei、Ishiyama Aki、?mura Satoshi、Iwasaki Arihiro、Suenaga Kiyotake
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 巻: 28 号: 3 ページ: 298-301
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.12.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlations of malignant hyperthermia and central core disease mutations in the central region of the RYR1 channel. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murayama, T., Kurebayashi, N., Ogawa, H., Yamazawa, T., Oyamada, H., Suzuki, J., Kanemaru, K., Oguchi, K., Iino, M. and Sakurai, T.
  • 雑誌名: Hum Mutat. 巻: 37 号: 11 ページ: 1231-1241
  • DOI: 10.1002/humu.23072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Structural analysis of recombinant ryanodine receptors by cryo-EM (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, H.
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Muscle: Excitation-Contraction Coupling
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Crystal structures of SERCA2a and SERCA2b (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, H., Kabashima, Y., Nakajima, R., Toyoshima, C.
  • 学会等名: Biophysical Society, 62nd Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Structural analysis of P-type ATPase towards drug discovery (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, H., Vilsen, B., Cornelius, F., Toyoshima, C.
  • 学会等名: ConBio2017（生命科学系合同年次大会）
  • 招待講演
• [学会発表] Large production of mammalian membrane proteins toward determination of high-resolution structure (2017)
  • 著者名/発表者名: Haruo Ogawa, Chikashi Toyoshima
  • 学会等名: Biophysical Society 61th annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 高分解能構造解析へ向けた哺乳類由来膜蛋白質の大量生産 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川治夫、村山尚、呉林なごみ、豊島近
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 招待講演