ケミカルジェネティクスと機能ゲノミクスを用いたがん脆弱性遺伝子の探索と治療法開発

• 研究課題/領域番号: 16H05105
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 旦 慎吾 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子薬理部, 部長 (70332202)
• 研究分担者: 田中 伯享 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子薬理部, 研究員 (30815882) ; 大橋 愛美 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子薬理部, 主任研究助手 (50727427) ; 赤塚 明宣 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子薬理部, 研究員 (30649364)
• 研究協力者: 松浦 正明 ; 牛嶋 大
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: ケミカルジェネティクス / 機能ゲノミクス / がん脆弱性遺伝子 / 分子標的治療薬 / データベース / アンメットニーズ / 新規標的分子 / ケミカルバイオロジー / 分子標的 / がん依存性マップ / 脆弱性 / 合成致死 / 薬剤反応性 / インフォマティクス / 遺伝子異常

研究成果の概要

本研究の最終目標は、既存の化学療法薬やがん分子標的薬が奏功しない、または、治療耐性となり有効な薬物療法がないというような、がんのアンメットニーズに応える新たな治療法の開発することである。本研究では、その目標を達成するためのユニークなアプローチとして、当部で独自に構築した39種類のヒトがん細胞株からなるJFCR39パネルを利用した。一部の細胞株に特異的な抗がん効果を示しその他の細胞株の増殖・生存には影響しない薬剤を探索・同定し、それらをバイオプローブに用いてがん治療の新たなターゲットとなりうる脆弱性遺伝子とそれを標的としたリード化合物を見出す方法論を確立した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

当部で開発されたJFCR39パネルは、種々の抗がん物質の同定や作用機序解析に使われてきた実績がある。特定のがん細胞に選択的な効果を示す薬剤をデータベースより抽出し、がんの脆弱性遺伝子探索のバイオプローブとして利用するストラテジーは独創的で、思いがけないがんの脆弱性が明らかになることが期待され、実際に見つかりつつある。ここで見出された化合物は脆弱性遺伝子を標的とするリード化合物ともなり、創薬的見地でも有利である。またアッセイ済みの薬剤として抗がん剤以外の医薬品も多数含まれており、ドラッグリポジショニングという観点からも興味深い。がんのアンメットニーズに応える新規治療法の開発へ応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis and biological activities of acetal analogs at position 3 of 10-methyl-aplog-1, a potential anti-cancer lead derived from debromoaplysiatoxin (2018)
  • 著者名/発表者名: Koutaro Hayakawa, Yusuke Hanaki, Harukuni Tokuda, Ryo C. Yanagita, Yu Nakagawa, Mutsumi Okamura, Shingo Dan, Kazuhiro Irie
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 97 号: 1 ページ: 478-492
  • DOI: 10.3987/com-18-s(t)37
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TUFT1 interacts with RABGAP1 and regulates mTORC1 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Natsumi、Isogaya Kazunobu、Dan Shingo、Yamori Takao、Takano Hiroshi、Yao Ryoji、Morishita Yasuyuki、Taguchi Luna、Morikawa Masato、Heldin Carl-Henrik、Noda Tetsuo、Ehata Shogo、Miyazono Kohei、Koinuma Daizo
  • 雑誌名: Cell Discovery 巻: 4 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41421-017-0001-2
  • NAID: 120006902800
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Target Identification of Yaku’amide B and Its Two Distinct Activities against Mitochondrial FoF1-ATP Synthase (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Kai、Itoh Hiroaki、Sakurai Kaori、Dan Shingo、Inoue Masayuki
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 140 号: 38 ページ: 12189-12199
  • DOI: 10.1021/jacs.8b07339
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antitumor profile of the PI3K inhibitor ZSTK474 in human sarcoma cell lines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Namatame N, Tamaki N, Yoshizawa Y, Okamura M, Nishimura Y, Yamazaki K, Tanaka M, Nakamura T, Semba K, Yamori T, Yaguchi SI, Dan S.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9(80) 号: 80 ページ: 35141-35161
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis and biological activities of acetal analogs at position 3 of 10-methyl-aplog-1, a potential anti-cancer lead derived from debromoaplysiatoxin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa K, Hanaki Y, Tokuda H, Yanagita RC, Nakagawa Y, Okamura M, Dan S, Irie K.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Family-wide Analysis of the Inhibition of Arf Guanine Nucleotide Exchange Factors with Small Molecules: Evidence of Unique Inhibitory Profiles. (2017)
  • 著者名/発表者名: Benabdi S, Peurois F, Nawrotek A, Chikireddy J, Caneque T, Yamori T, Shiina I, Ohashi Y, Dan S, Rodriguez R, Cherfils J, Zeghouf M.
  • 雑誌名: Biochemistry (Mosc) 巻: 56(38) 号: 38 ページ: 5125-5133
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.7b00706
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of the Phenolic Hydroxyl Group and Aromaticity from the Side Chain of Anti-Proliferative 10-Methyl-aplog-1, a Simplified Analog of Aplysiatoxin, Enhances Its Tumor-Promoting and Proinflammatory Activities (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hanaki, Masayuki Kikumori, Harukini Tokuda, Mutsumi Okamura, Shingo Dan, Naoko Adachi, Naoaki Saito, Ryo C. Yanagita, Kazuhiro Irie
  • 雑誌名: Molecules 巻: 22 号: 4 ページ: 631-631
  • DOI: 10.3390/molecules22040631
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Convergent synthesis of stereoisomers of THF ring moiety of acetogenin thiophene analogue and their antiproliferative activities against human cancer cell lines (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuya Matsumoto, Naoto Kojima, Akinobu Akatsuka, Takao Yamori, Shingo Dan, Hiroki Iwasaki, Masayuki Yamashita
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 73 号: 17 ページ: 2359-2366
  • DOI: 10.1016/j.tet.2017.03.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting the Golgi apparatus to overcome acquired resistance of non-small cell lung cancer cells to EGFR tyrosine kinase inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Ohashi, Mutsumi Okamura, Ryohei Katayama, Siyang Fang, Saki Tsutsui, Akinobu Akatsuka, Mingde Shan, Hyeong-Wook Choi, Naoya Fujita, Kentaro Yoshimatsu, Isamu Shiina, Takao Yamori, and Shingo Dan
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 2 ページ: 1641-1655
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22895
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel thiophene-3-carboxamide analog of annonaceous acetogenin exhibits antitumor activity via inhibition of mitochondrial complex I. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akatsuka A, Kojima N, Okamura M, Dan S, Yamori T.
  • 雑誌名: Pharmacol Res Perspect. 巻: 4(4) 号: 4
  • DOI: 10.1002/prp2.246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] M-COPA, a Golgi disruptor, inhibits cell surface expression of MET protein and exhibits antitumor activity against MET-addicted cancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohashi Y, Okamura M, Hirosawa A, Akatsuka A, Shiina I, Yoshimatsu K, Yamori T, Dan S.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: in press 号: 13 ページ: 3895-3903
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-2220
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] M-COPA, a novel Golgi system disruptor, suppresses apoptosis induced by Shiga toxin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hattori T, Watanabe-Takahashi M, Shiina I, Ohashi Y, Dan S, Nishikawa K, Yamori T, Naito M.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 21(8) 号: 8 ページ: 901-906
  • DOI: 10.1111/gtc.12386
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abdominal Infection Suppresses the Number and Activity of Intrahepatic Natural Killer Cells and Promotes Tumor Growth in a Murine Liver Metastasis Model (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, Y., Tsujimoto, H., Ono, S., Shinomiya, N., Miyazaki, H., Hiraki, S., Takahata, R., Yoshida, K., Saitoh, D., Yamori, T., Yamamoto, J., and Hase, K.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 23, Supplement 2 号: S2 ページ: 257-265
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4466-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of novel FK228 analogues as potential isoform selective HDAC inhibitors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Narita K, Matsuhara K, Itoh J, Akiyama Y, Dan S, Yamori T, Ito A, Yoshida M, Katoh T.
  • 雑誌名: Eur. J. Med. Chem. 巻: 121 ページ: 592-609
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.05.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and in vitro cancer cell growth inhibition evaluation of 11-amino-modified 5-Me-indolo[2,3-b]quinolines and their COMPARE analyses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okada M, Mei ZW, Hossain MI, Tominaga T, Takebayashi T, Murakami M, Yasuda M, Shigehiro T, Kasai T, Mizutani A, Murakami H, El Sayed Iel T, Dan S, Yamori T, Seno M, Inokuchi T.
  • 雑誌名: Med Chem Res. 巻: 25(5) 号: 5 ページ: 879-892
  • DOI: 10.1007/s00044-016-1508-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of cyproheptadine as an inhibitor of SET domain containing lysine methyltransferase 7/9 (Set7/9) that regulates estrogen-dependent transcription. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Y, Ito A, Niwa H, Okamura M, Fujiwara T, Hirano T, Handa N, Umehara T, Sonoda T, Ogawa K, Tariq M, Nishino N, Dan S, Kagechika H, Yamori T, Yokoyama S, Yoshida M.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 59 号: 8 ページ: 3650-3660
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01732
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pyrrocidine A, a metabolite of endophytic fungi, has a potent apoptosis-inducing activity against HL60 cells through caspase activation via the Michael addition (2016)
  • 著者名/発表者名: Shota Uesugi, Nozomi Fujisawa, Jun Yoshida, Mitsuru Watanabe, Shingo Dan, Takao Yamori, Yoshihito Shiono, Ken-ichi Kimura
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 69 号: 3 ページ: 133-140
  • DOI: 10.1038/ja.2015.103
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum VEGF-A and CCL5 levels as candidate biomarkers for efficacy and toxicity of regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, Mashima T, Kawata N, Wakatsuki T, Horiike Y, Matsusaka S, Dan S, Shinozaki E, Seimiya H, Mizunuma N, Yamaguchi K, Yamaguchi T.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 7(23) 号: 23 ページ: 34811-34823
  • DOI: 10.18632/oncotarget.9187
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of the Bicyclic Depsipeptide HDAC Inhibitors Spiruchostatins A and B, 5''-epi-Spiruchostatin B, FK228(FR901228) and Preliminary Evaluation of Their Biological Activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Koichi Narita, Takuya Kikuchi, Kazuhiro Watanabe, Toshiya Takizawa, Takamasa Oguchi, Kyosuke Kudo, Keisuke Matsuhara, Hideki Abe, Takao Yamori, Minoru Yoshida, Tadashi Katoh
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 15巻 号: 42 ページ: 11174-11186
  • DOI: 10.1002/chem.200901552
  • 査読あり
• [学会発表] ゲフィチニブ感受性を起点としたErbB4依存性肺がん細胞株及びその増殖阻害薬の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中伯享、山崎佳波、宇野佑子、大橋愛美、西村由美子、澤匡明、旦慎吾
  • 学会等名: 2018年度新学術領域研究学術研究支援基盤形成【先端モデル動物支援プラットフォーム】成果発表会
• [学会発表] Identification of ERBB4 as an actionable target by using selective anticancer effect of EGFR family tyrosine kinase inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中伯享、山崎佳波、宇野佑子、大橋愛美、西村由美子、澤匡明、旦慎吾
  • 学会等名: 第11回（2019年）日米がん合同会議
  • 国際学会
• [学会発表] Antitumor profile of a PI3K inhibitor ZSTK474 and conventional chemotherapeutic agents across a panel of human sarcoma cell lines (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉城尚美、生田目奈知、吉澤雄也、岡村睦美、西村由美子、山崎佳波、矢口信一、旦慎吾
  • 学会等名: 第11回（2019年）日米がん合同会議
  • 国際学会
• [学会発表] 新規ゴルジ体阻害剤M-COPAに対する獲得耐性機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤塚明宣、岡村睦美、大橋愛美、椎名勇、吉松賢太郎、旦慎吾
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] ErbB4に依存した増殖を示す肺がん細胞株とその治療薬の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中伯享、大橋愛美、旦慎吾
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] がん分子標的治療の基本講座 セッション21 「in vitro data の読み方」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] スフェロイド培養下におけるゴルジ体阻害阻害剤M-COPAによる抗がん効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大橋愛美、武内一真、岡村睦美、赤塚明宣、椎名勇、吉松賢太郎、旦慎吾
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HER4依存性細胞株におけるHERファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の抗がん効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中伯享、山崎佳波、大橋愛美、西村由美子、旦慎吾
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] PI3K阻害剤ZSTK474の滑膜肉腫に対する抗がん効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉城尚美、生田目奈知、岡村睦美、矢口信一、旦慎吾
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 抗白血病薬クラドリビンの上皮がん細胞に対する抗がん効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐久間貴大、岩澤卓弥、田中伯享、赤塚明宣、山崎佳波、長原礼宗、旦慎吾
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規抗がん物質M-COPAの三次元培養下における抗がん効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 筒井咲妃、大橋愛美、岡村睦美、赤塚明宣、椎名勇、吉松賢太郎、矢守隆夫、旦慎吾
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 新規ゴルジ阻害剤M-COPAのEGFR-TKI耐性がんに対する抗がん効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大橋愛美、岡村睦美、片山量平、赤塚明宣、藤田直也、椎名勇、吉松賢太郎、矢守隆夫、旦慎吾
  • 学会等名: 第21回 日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] 新規ゴルジ体阻害剤M-COPAが抗腫瘍効果を示すがん細胞の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤塚明宣、岡村睦美、大橋愛美、椎名勇、吉松賢太郎、矢守隆夫、旦慎吾
  • 学会等名: 第21回 日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] 大腸がん細胞株のタンキラーゼ阻害剤感受性を予測するAPC変異 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中伯享、馬島哲夫、旦慎吾、杉本芳一、清宮啓之
  • 学会等名: 第21回 日本がん分子標的治療学会
• [学会発表] Identification of a unique anticancer drug lead, M-COPA, by using JFCR39 cancer cell line panel: its mode of action and antitumor profile. (2017)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾
  • 学会等名: JSPS China-Japan symposium on Molecular Cancer Therapy and Drug Development
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シンポジウム“がん個別化医療の革新を目指す新規治療戦略:がんの脆弱性”講演テーマ「ユニークな抗がん物質の同定と作用メカニズム」 『ゴルジ体を標的としたユニークな抗がん物質M-COPAの同定とその抗がんメカニズム』 (2017)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾
  • 学会等名: 第76回日本癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規ゴルジ阻害剤M-COPAのEGFR阻害剤耐性肺がんに対する抗がん効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大橋愛美、岡村睦美、片山量平、赤塚明宣、藤田直也、椎名勇、吉松賢太郎、矢守隆夫、旦慎吾
  • 学会等名: 第76回日本癌学会
• [学会発表] M-COPA, a new Golgi disruptor, inhibited growth of RTK-addicted human cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 大橋愛美、岡村睦美、方偲央、筒井咲妃、玉城尚美、赤塚明宣、吉松賢太郎、椎名勇、矢守隆夫、旦慎吾
  • 学会等名: 28th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 発表場所: ドイツ・ミュンヘン
  • 年月日: 2016-11-29
  • 国際学会
• [学会発表] 新規ゴルジ体阻害剤M-COPAの受容体チロシンキナーゼにアディクトしたがんへの抗がん効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大橋愛美、岡村睦美、方偲央、玉城尚美、赤塚明宣、吉松賢太郎、椎名勇、矢守隆夫、旦慎吾
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] ゴルジ阻害剤M-COPAのin vivo抗がん作用におけるERストレスシグナルの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤塚明宣、岡村睦美、大橋愛美、椎名勇、吉松賢太郎、矢守隆夫、旦慎吾
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] PI3K阻害剤ZSTK474のユーイング肉腫細胞への抗がん効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉澤雄也、玉城尚美、生田目奈知、西村由美子、山崎佳波、岡村睦美、矢守隆夫、矢口信一、旦慎吾
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 新規ゴルジ体阻害剤M-COPAの細胞表面タンパク質発現に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 方偲央、大橋愛美、赤塚明宣、吉松賢太郎、椎名勇、矢守隆夫
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 細胞に聞け！化合物が拓く生命科学の新境地 (2016)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾
  • 学会等名: 平成28年度新学術領域研究「学術研究支援基盤形成【先端モデル動物支援プラットフォーム】」若手支援技術講習会
  • 発表場所: 蓼科
  • 年月日: 2016-09-14
  • 招待講演
• [学会発表] 新規ゴルジ阻害剤M-COPAのRTK依存がんに対する抗がん効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大橋愛美、赤塚明宣、岡村睦美、椎名勇、吉松賢太郎、矢守隆夫、旦慎吾
  • 学会等名: 第20回 日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 別府
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] 新規ゴルジ阻害剤M-COPAの抗がん作用メカニズムに対するERストレスの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 赤塚明宣、岡村睦美、大橋愛美、椎名勇、吉松賢太郎、矢守隆夫、旦慎吾
  • 学会等名: 第20回 日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 別府
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] がん細胞パネルを用いたユニークな抗がん物質の同定と作用メカニズム解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾
  • 学会等名: 早稲田大学 理工学部/大学院理工学研究科 講演会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] 実験医学増刊・動き始めたがんゲノム医療「がんにおけるPI3K/Akt/mTOR経路の異常とそれを標的とした治療法の開発」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103732
• [備考] 分子薬理部|部門紹介|がん化学療法センター
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/molecular_pharmacology/index.html