心血管病危険因子ホモシステインの新規作用機序と活性イオウ分子シグナルとの連関解析

• 研究課題/領域番号: 16H05107
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境・衛生系薬学
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 石井 功 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90292953)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2016年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: ホモシステイン / PPARalpha / オキシトシン / X線結晶構造解析 / 硫化水素 / 活性イオウ分子種 / 心血管病 / 高脂血症 / 結晶構造解析 / 活性イオウ分子 / 絶食応答 / 脳脊髄液 / フィブラート系薬 / 高脂血症薬 / 結晶構造 / 危険因子 / トランススフルレーション / アミノ酸代謝 / PPARalpa / 脂質代謝 / 生体分子 / 生理活性 / プロテオーム / 遺伝子 / 酵素 / PPAR / X線構造解析 / 循環器・高血圧 / リスクファクター

研究成果の概要

ホモシステインの血中濃度の上昇は心血管病の発症危険因子として広く知られているが、本研究は未だ不明なその作用機序の解明を目的としている。ホモシステインの標的分子と考えられるPPARalphaの構造解析を行い、また高ホモシステイン血症を示すcystathionine gamma-lyaseを欠損する母親マウスに見られるoxytocinシグナル(射乳及び母性行動)の異常を見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高脂血症薬の標的分子であるPPARalphaの構造を解明したことは、同分子を標的とする創薬に貢献できる。また、ホモシステインの作用機序の解明は、心血管病発症進展予防に寄与すると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Rutgers-New Jersey Medical School/Vanderbilt University(米国)
• [国際共同研究] University of Lodz/Poznan University of Life Sciences(ポーランド)
• [国際共同研究] Max Delbruck Center/Charite University Medicine Berlin/German Aerospace Center(ドイツ)
• [国際共同研究] University de Bordeaux(フランス)
• [国際共同研究] Lausanne University Hospital/University of Lausanne(スイス)
• [国際共同研究] Kyungpook National University/Keimyung University/National Ins. of Environmental Research(韓国)
• [国際共同研究] Lausanne University Hospital/University of Lausanne(スイス)
• [国際共同研究] Vanderbilt University(米国)
• [国際共同研究] Friedrich-Alexander University/Charite Campus Virchow/Erlangen University(ドイツ)
• [国際共同研究] University of Exeter(英国)
• [国際共同研究] Universite Paris Descartes(フランス)
• [国際共同研究] Washington State University/University of Michigan, Ann Arbor(米国)
• [国際共同研究] Kyungpook National University/Korea Institute of Radiol and Med Sci(韓国)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Abnormal amino acid profiles of blood and cerebrospinal fluid from cystathionine beta-synthase-deficient mice, an animal model of homocystinuria (2019)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi Noriyuki、Akira Yokoyama、Tomoko Nagata、Asumi Miura、Shotaro Kamata、Isao Ishii
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary selenium deficiency or selenomethionine excess drastically alters organ selenium contents without altering the expression of most selenoproteins in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi Noriyuki、Anan Yasumi、Hashimoto Yuri、Tokoro Natsumi、Mizuno Ryoka、Hayashi Seiya、Yamamoto Shingo、Shimada Ki-ichi、Kamata Shotaro、Ishii Isao
  • 雑誌名: The Journal of Nutritional Biochemistry 巻: 69 ページ: 120-129
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2019.03.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutations in Homocysteine Metabolism Genes Increase Keratin N-Homocysteinylation and Damage in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Borowczyk Kamila、Wroblewski Jacek、Suliburska Joanna、Akahoshi Noriyuki、Ishii Isao、Jakubowski Hieronim
  • 雑誌名: International Journal of Genomics 巻: 2018 ページ: 7570850-7570850
  • DOI: 10.1155/2018/7570850
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 2D DIGE proteomic analysis reveals fasting‐induced protein remodeling through organ‐specific transcription factor(s) in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamata S, Yamamoto J, Ohtani H, Tosaka Y, Yoshikawa S, Akahoshi N, Ishii I.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 号: 9 ページ: 1524-1543
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cystathionine γ-lyase? Produced hydrogen sulfide controls endothelial NO bioavailability and blood pressure (2018)
  • 著者名/発表者名: Szijarto Istvan Andras、Marko Lajos、Filipovic Milos R.、Miljkovic Jan Lj、Tabeling Christoph、Tsvetkov Dmitry、Wang Ning、Rabelo Luiza A.、Witzenrath Martin、Diedrich Andre、Tank Jens、Akahoshi Noriyuki、Kamata Shotaro、Ishii Isao、Gollasch Maik
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 71 号: 6 ページ: 1210-1217
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.117.10562
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structural and functional insights into S-thiolation of human serum albumins. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima F, Shibata T, Kamiya K, Yoshitake J, Kikuchi R, Matsushita T, Ishii I, Gimenez-Bastida JA, Schneider C, Uchida K
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 932-932
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19610-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide inhibits the NLRP3 inflammasome and reduces cytokine production both in vitro and in a mouse model of inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Castelblanco M, Lugrin J, Ehirchiou D, Nasi S, Ishii I, So A, Martinon F, Busso N
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 293 号: 7 ページ: 2546-2557
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.806869
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Rapid 2D DIGE Proteomic Analysis of Mouse Liver (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamata Shotaro、Ishii Isao
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1664 ページ: 153-166
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7268-5_13
  • ISBN: 9781493972678, 9781493972685
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Capture of Cadmium by Reactive Polysulfides Attenuates Cadmium-Induced Adaptive Responses and Hepatotoxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Masahiro、Shinkai Yasuhiro、Unoki Takamitsu、Shim Ilseob、Ishii Isao、Kumagai Yoshito
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol 巻: 30 号: 12 ページ: 2209-2217
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.7b00278
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hydrogen sulfide-producing cystathionine γ-lyase is critical in the progression of kidney fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Han Sang Jun、Noh Mi Ra、Jung Jung-Min、Ishii Isao、Yoo Jeongsoo、Kim Jee In、Park Kwon Moo
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 112 ページ: 423-432
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.08.017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Reactive sulfur species regulate tRNA methylthiolation and contribute to insulin secretion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Wei FY, Watanabe S, Hirayama M, Ohuchi Y, Fujimura A, Kaitsuka T, Ishii I, Sawa T, Nakayama H, Akaike T, Tomizawa K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 45 号: 1 ページ: 435-445
  • DOI: 10.1093/nar/gkw745
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition) (2016)
  • 著者名/発表者名: Klionsky DJ., Abdelmohsen K., Abe A., Abedin MJ.,Inomata M., et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1-222
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1100356
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Improved tag-switch method reveals that thioredoxin acts as depersulfidase and controls the intracellular levels of protein persulfidation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wedmann R, Onderka C, Wei S, Szijarto IA, Miljkovic JL, Mitrovic A, Lange M, Savitsky S, Yadav PK, Torregrossa R, Harrer EG, Harrer T, Ishii I, Gollasch M, Wood ME, Galardon E, Xian M, Whiteman M, Banerjee R, Filipovic MR.
  • 雑誌名: Chemical Science 巻: 7 号: 5 ページ: 3414-3426
  • DOI: 10.1039/c5sc04818d
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Blockade of Sphingosine 1-Phosphate Receptor 2 Signaling Attenuates High-Fat Diet-Induced Adipocyte Hypertrophy and Systemic Glucose Intolerance in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitada Y, Kajita K, Taguchi K, Mori I, Yamauchi M, Ikeda T, Kawashima M, Asano M, Kajita T, Ishizuka T, Banno Y, Kojima I, Chun J, Kamata S, Ishii I, Morita H.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1839-1851
  • DOI: 10.1210/en.2015-1768
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of cystathionine gamma-lyase in immediate renal impairment and inflammatory response in acute ischemic kidney injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Marko L, Szijarto IA, Filipovic MR, Kassmann M, Balogh A, Park JK, Przybyl L, N'Diaye G, Kramer S, Anders J, Ishii I, Muller DN, Gollasch M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 27517-27517
  • DOI: 10.1038/srep27517
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immobilization of the gas signaling molecule H2S by radioisotopes: detection, quantification, and in vivo imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sarkar S, Ha YS, Soni N, An GI, Lee W, Kim MH, Huynh PT, Ahn H, Bhatt N, Lee YJ, Kim JY, Park KM, Ishii I, Kang SG, Yoo J.
  • 雑誌名: Angewandte Chemie (International ed. in English) 巻: 55 号: 32 ページ: 9365-9370
  • DOI: 10.1002/anie.201603813
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cystathionine-gamma-lyase gene deletion protects mice against inflammation and liver sieve injury following polymicrobial sepsis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Gaddam RR, Fraser R, Badiei A, Chambers S, Cogger VC, Le Couteur DG, Ishii I, Bhatia M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 8 ページ: e0160521-e0160521
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160521
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 適応免疫応答におけるCystathionine gamma-lyase欠損の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹本麟太郎、宮下雅嗣、吉澤俊紀、赤星軌征、石井功
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 食餌性セレノメチオニンの体内蓄積におけるイオウ転移経路（transsulfuration）の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤波紘平、阿南弥寿美、橋本柚里、赤星軌征、石井功
  • 学会等名: 第62回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 各種リガンド結合核内受容体PPARalphaのCD測定法による熱安定性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本多彰宏、石川諒、山本ゆめ、鎌田祥太郎、石井功
  • 学会等名: 第62回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 食餌性過剰セレノメチオニンのマウス体内分布及び代謝におけるイオウ転移酵素Cystathionine gamma-lyaseの重要な役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阿南弥寿美、藤波紘平、橋本柚里、赤星軌征、石井功
  • 学会等名: 第29回日本微量元素学会学術集会
• [学会発表] PPARalphaリガンド/PPARalpha-LBD複合体のX線結晶構造解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鎌田祥太郎、山本ゆめ、須田圭介、斎藤健太、赤星軌征、大山択次、石井功
  • 学会等名: 第17回生命科学研究会
• [学会発表] Selenoprotein profiling in various organs of mice fed with selenium-deficient and high-selenomethionine diets (2018)
  • 著者名/発表者名: Isao Ishii, Noriyuki Akahoshi, Shotaro Kamata, Yuri Hashimoto, Seiya Hayashi, Natsumi Tokoro, Shingo Yamamoto, Ki-ichi Shimada, Yasumi Anan
  • 学会等名: Experimental Biology 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 二系統の高ホモシステイン血症マウスにおける脳脊髄液アミノ酸組成異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山輝，赤星軌征，石井功
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Cystathionine gamma-lyase欠損母マウスにおける授乳行動異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤星軌征，半田博紀，横山輝，石井功
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 二系統の高ホモシステイン血症マウスにおける脳脊髄液アミノ酸組成異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山 輝, 赤星 軌征，石井 功
  • 学会等名: 日本薬学会年会
• [学会発表] Cystathionine gamma－lyase欠損母マウスにおける授乳行動異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤星 軌征，半田 博紀，横山 輝，石井 功
  • 学会等名: 日本薬学会年会
• [学会発表] Cystathionine gamma-lyase欠損マウスにおける妊娠高血圧症候群と育児放棄 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤星 軌征，半田 博紀，石井 功
  • 学会等名: フォーラム2017
• [学会発表] Cystathionine γ-lyase欠損マウスにおける乳清アミノ酸成分の異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 半田 博紀，横山 輝, 赤星 軌征，石井 功
  • 学会等名: フォーラム2017
• [学会発表] Novel targets of homocysteine, a risk factor for cardiovascular disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Isao Ishii
  • 学会等名: 韓国薬学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 親電子物質からの生体防御におけるトランススルフレーション酵素(CBS・CTH)の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石井 功
  • 学会等名: フォーラム2016衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 昭和大学（東京都 品川区）
  • 招待講演
• [学会発表] Possible roles of H2S/RSS and homocysteine in the redox signaling via electrophiles. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii I
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic applications of NO
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県 仙台市）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dietary deprivation of each proteinogenic amino acid induces altered systemic adaptive responses in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamata S, Yamamoto J, Kamijo K, Ochiai T, Morita T, Yoshitomi Y, Hagiya Y, Kubota M, Ohkubo R, Karube K, Kasahara T, Ishii I.
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic applications of NO
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県 仙台市）
  • 国際学会
• [学会発表] Dietary deprivation of each essential amino acid induces differential systemic adaptive responses in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamata S, Yamamoto J, Karube K, Ohkubo R, Kasahara T, Ishii I.
  • 学会等名: Experimental Biology 2016
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 国際学会
• [図書] 衛生薬学（改訂第2版） (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井浩孝、小椋康光
  • 総ページ数: 720
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524403547
• [図書] 第６版 衛生薬学 健康と環境 (2018)
  • 著者名/発表者名: 永沼章、姫野誠一郎、平塚明
  • 総ページ数: 538
  • 出版者: 丸善出版
  • ISBN: 9784621301784
• [図書] 第６版 衛生薬学 ー健康と環境ー (2018)
  • 著者名/発表者名: 石井 功
  • 総ページ数: 538
  • 出版者: 丸善出版株式会社
  • ISBN: 9784621301784
• [備考] 昭和薬科大学衛生化学研究室
  • URL: https://www.shoyaku.ac.jp/research/laboratory/eisei/top