トキシコリピドミクスを基盤とした環境化学物質の新たな毒性軽減因子の探索

• 研究課題/領域番号: 16H05108
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境・衛生系薬学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 原 俊太郎 昭和大学, 薬学部, 教授 (50222229)
• 研究分担者: 佐々木 由香 昭和大学, 薬学部, 助教 (40635108) ; 桑田 浩 昭和大学, 薬学部, 講師 (80286864)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2016年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 環境化学物質 / 過酸化脂質 / プロスタグランジン / 脂質代謝 / 毒性軽減

研究成果の概要

生体や細胞を化学物質に曝露した際にみられる脂質プロファイルの変化を網羅的に解析するトキシコリピドミクスの手法を、脂質代謝酵素の遺伝子改変マウスの化学物質曝露時にみられる表現型解析と組み合わせることにより、環境化学物質の新たな毒性軽減因子の探索を進めた。その結果、過酸化脂質除去能をもつiPLA2γが、様々な環境化学物質の生体内毒性軽減因子として機能しうる可能性を見出した。また、高度不飽和脂肪酸の膜リン脂質への再取り込みを担う長鎖アシルCoA合成酵素ACSL4や、プロスタグランジン合成酵素mPGES-1、PGISについては、化学物質の毒性軽減・増強のいずれにも働き得る可能性を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

私たちの身の回りには様々な化学物質が存在するが、その多くには毒性があり大量に摂取すれば健康被害を及ぼす。このため、化学物質とうまく付き合っていくには、その毒性発現機構や生体防御機構を明らかにすることが極めて重要である。本研究では、化学物質が毒性を発現する際の生体内標的として脂質分子に注目し研究を進め、生体防御機構の１つとして、ある種の脂質代謝酵素が生体内毒性軽減因子として機能する可能性を見出した。

研究成果

• [国際共同研究] Karolinska Institutet(Sweden)
• [国際共同研究] Karolinska Institutet(Sweden)
• [雑誌論文] Analysis on the Substrate Specificity of Recombinant Human Acyl-CoA Synthetase ACSL4 Variants (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimbara-Matsubayashi, S., Kuwata, H., Tanaka, N., Kato, M., Hara, S.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 5 ページ: 850-855
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00085
  • NAID: 130007641487
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calcium-independent phospholipase A2γ (iPLA2γ) and its roles in cellular functions and diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara, S., Yoda, E., Sasaki, Y., Nakatani, Y., Kuwata, H.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 巻: 1864 号: 6 ページ: 861-868
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2018.10.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] The group VIA calcium-independent phospholipase A2 and NFATc4 pathway mediates IL-1β-induced expression of chemokines CCL2 and CXCL10 in rat fibroblasts (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwata, H., Yuzurihara, C., Kinoshita, N., Taki, Y., Ikegami, Y., Washio, S., Hirasawa, Y., Yoda, E., Aiuchi, T., Tabe, H., Nakatani, Y., Hara, S.
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: in press 号: 11 ページ: 2056-2070
  • DOI: 10.1111/febs.14462
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of prostacyclin synthase in carcinogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, Y., Ochiai, T., Takamura, M., Kondo, Y., Yokohama, C., Hara, S.
  • 雑誌名: Prostaglandins Other Lipid Mediat. 巻: 133 ページ: 49-52
  • DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2017.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytosolic Prostaglandin E Synthase Is Involved in c-Fos Expression in Rat Fibroblastic 3Y1 Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatani, Y., Miyazaki, Y., Hara, S.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 11 ページ: 1963-1967
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00518
  • NAID: 130006191978
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin terminal synthases as novel therapeutic targets (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara, S.
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 93 号: 9 ページ: 703-723
  • DOI: 10.2183/pjab.93.044
  • NAID: 130006199307
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Expression and characterization of acyl-CoA synthetase ACSL4 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuwata, H., Shimbara-Matsubayashi, S., Hara, S.
  • 学会等名: 15th World Congress on Structural Biology/Euro Structurtal Biology 2019
  • 国際学会
• [学会発表] メチル水銀曝露による脳内脂質代謝機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子、向田汐里、原俊太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 化学物質が誘発する皮膚疾患におけるプロスタグランジン合成酵素の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木由香、落合翔、横山知永子、原俊太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Metal toxicity and toxicolipidomics (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara, S.
  • 学会等名: 10th Congress of Toxicology in Developing Countries/12th Serbian Congress of Toxicology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 接触性皮膚炎におけるプロスタグランジン合成酵素の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 落合翔、佐々木由香、横山知永子、原俊太郎
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] マクロファージの機能における長鎖アシルCoA合成酵素4の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑田浩、水沼孝裕、加藤卓、小泉朱音、原俊太郎
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] 接触性皮膚炎におけるプロスタグランジン合成酵素の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 落合翔、佐々木由香、横山知永子、原俊太郎
  • 学会等名: フォーラム2018: 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] メチル水銀による脳内脂質代謝機構への影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子、向田汐里、原俊太郎
  • 学会等名: フォーラム2018: 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] Regulation of inflammatory prostaglandin synthesis by acyl-CoA synthetase ACSL4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwata, H., Hara, S.
  • 学会等名: 7th European Workshop on Lipid Mediators
  • 国際学会
• [学会発表] 炎症応答における長鎖アシルCoA合成酵素4の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑田浩、小泉朱音、加藤卓、幸井花子、宮崎恵、原俊太郎
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 長鎖アシルCoA合成酵素4欠損マウス由来マクロファージのリン脂質脂肪酸組成の変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑田浩、水沼孝裕、加藤卓、小泉朱音、原俊太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] がん細胞におけるVIB型カルシウム非依存性ホスホリパーゼA2γの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 依田恵美子、保坂和希子、植木拓哉、原俊太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 接触性皮膚炎におけるプロスタグランジン合成酵素の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 落合翔、大澤雄樹、横山知永子、佐々木由香、原俊太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Role of calcium-independent phospholipase A2β in IL-1β-induced chemokine expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuwata, H., Hara, S.
  • 学会等名: Bioactive Lipids: From Chemistry to Biology and Medicine (BIOLIP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Metal toxicity and toxicolipidomics (2018)
  • 著者名/発表者名: Hara, S.
  • 学会等名: 10th Congress of Toxicology in Developing Countries (CTDC10)/12th Serbian Congress of Toxicology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エイコサノイド産生におけるアシルCoA合成酵素4の役割に関する研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑田浩、中谷絵理子、原俊太郎
  • 学会等名: 第59回日本脂質生化学会
• [学会発表] Involvement of prostaglandin terminal synthases PGIS and mPGES-1 in contact hypersensitivity (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, Y., Ochiai, T., Osawa, Y., Yokohama, C., Hara, S.
  • 学会等名: 13th World Congress on Inflammation
  • 国際学会
• [学会発表] プロスタサイクリン合成酵素の化学発がんにおける役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木由香、遠藤勇気、鈴木康友、近藤幸尋、横山知永子、原俊太郎
  • 学会等名: 第44回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] 長鎖アシルCoA合成酵素4遺伝子欠損マウス由来マクロファージの機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑田浩、中谷絵理子、水沼孝裕、原俊太郎
  • 学会等名: フォーラム2017: 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] 接触性皮膚炎におけるプロスタグランジン最終合成酵素の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木由香、落合翔、横山知永子、原俊太郎
  • 学会等名: フォーラム2017: 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] プロスタサイクリン合成酵素（PGIS）の接触性皮膚炎に関わる機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 落合翔、佐々木由香、横山知永子、原俊太郎
  • 学会等名: 第61回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] Crosstalk between two prostaglandin terminal synthases PGIS and mPGES-1 in skin inflammation and carcinogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara, S., Sasaki, Y., Yokoyama, C.
  • 学会等名: 15th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] プロスタサイクリン合成酵素の膀胱化学発がんにおける役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木由香、遠藤勇気、鈴木康友、近藤幸尋、横山知永子、原俊太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台市）
• [学会発表] プロスタサイクリン合成酵素（PGIS）の接触性皮膚炎増悪に関わる機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 落合翔、佐々木由香、横山知永子、原俊太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台市）
• [学会発表] マクロファージの機能制御における長鎖アシルCoA合成酵素4の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑田浩、小泉朱音、加藤卓、幸井花子、宮崎恵、中谷絵理子、原俊太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台市）
• [学会発表] 炎症時における長鎖アシルCoA合成酵素4の機能の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中谷絵理子、桑田浩、原俊太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス（仙台市）
• [学会発表] 炎症反応における長鎖アシルCoA合成酵素4の役割の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中谷絵理子、宮崎恵、小泉朱音、幸井花子、加藤卓、桑田浩、原俊太郎
  • 学会等名: フォーラム2016：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 昭和大学旗の台キャンパス（東京都品川区）
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] アレルギー性接触性皮膚炎におけるプロスタサイクリン合成酵素の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 落合翔、佐々木由香、横山知永子、原俊太郎
  • 学会等名: フォーラム2016：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 昭和大学旗の台キャンパス（東京都品川区）
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] プロスタサイクリン合成酵素（PGIS）の化学発がんにおける役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木由香、遠藤勇気、鈴木康友、近藤幸尋、横山知永子、原俊太郎
  • 学会等名: フォーラム2016：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 昭和大学旗の台キャンパス（東京都品川区）
  • 年月日: 2016-09-10
• [学会発表] Role of group VIB calcium-independent phospholipase A2 (iPLA2γ) in carcinogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hara, S., Sasaki, Y., Morikaku, Y., Yamada, R., Hirai, R., Yoda, E.
  • 学会等名: Lipid Mediators in Health and Disease II: From the Cutting Edge / 7th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators: From Bench to Translational Medicine
  • 発表場所: Scripps Forum, University of California San Diego (La Jolla, USA)
  • 年月日: 2016-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] Critical role for prostacyclin synthase in a contact hypersensitivity mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木由香、落合翔、横山知永子、原俊太郎
  • 学会等名: Lipid Mediators in Health and Disease II: From the Cutting Edge / 7th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators: From Bench to Translational Medicine
  • 発表場所: Scripps Forum, University of California San Diego (La Jolla, USA)
  • 年月日: 2016-05-19
  • 国際学会
• [学会発表] 膜結合型Ca2+非依存性ホスホリパーゼ A2（iPLA2γ）の発がん・がんの進展における機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原俊太郎、佐々木由香、森角裕貴、山田亮介、平井玲子、依田恵美子
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: にぎわい交流館AU（秋田市）
• [学会発表] 接触性皮膚炎におけるプロスタグランジン最終合成酵素の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木由香、落合翔、原俊太郎
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: ウインクあいち（名古屋市）
• [学会発表] Role of prostacyclin synthase in chemical-induced carcinogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, Y., Endo, Y., Suzuki, Y., Kondo, Y., Yokoyama, C., Hara, S.
  • 学会等名: 2016 Japan/Korea Joint Symposium on Pharmaceutical Health Science and Environmental Toxicology
  • 発表場所: 昭和大学上條講堂（東京都品川区）
  • 国際学会
• [学会発表] 化学発がんにおけるプロスタサイクリン合成酵素（PGIS）の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木由香、遠藤勇気、鈴木康友、近藤幸尋、横山知永子、原俊太郎
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台市）
• [学会発表] Role of prostaglandin terminal synthases PGIS and mPGES-1 in chemical-induced carcinogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hara, S., Sasaki, Y., Endo, Y., Suzuki, Y., Yokoyama, C., Kondo, Y.
  • 学会等名: 6th European Workshop on Lipid Mediators
  • 発表場所: Goethe University in Frankfurt am Main (Frankfurt am Main, Germany)
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory mechanisms of chemotactic factors(s) release by intracellular phospholipase A2 in IL-1β-stimulated rat fibroblasts (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwata, H., Hara, S.
  • 学会等名: 6th European Workshop on Lipid Mediators
  • 発表場所: Goethe University in Frankfurt am Main (Frankfurt am Main, Germany)
  • 国際学会