インフラマソーム形成におけるＮＬＲＰ３リン酸化修飾の生理的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 16H05178
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 日本医科大学 (2018-2019); 慶應義塾大学 (2016-2017)
• 研究代表者: 森田 林平 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (00362541)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2018年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2017年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2016年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 炎症 / マクロファージ / インフラマソーム / プログラム細胞死 / ミトコンドリア / アクチン / 腫瘍 / NLRP3 / タンパク相互作用 / リン酸化修飾 / BTK / 自然免疫 / 免疫学 / タンパク翻訳後修飾 / サイトカイン

研究成果の概要

炎症性サイトカインIL-1bの細胞外産生には分子複合体インフラマソームの形成によりcaspase-1の活性化が必須である。申請者らは非受容型チロシンキナーゼBTKがNLRP3インフラマソームの活性化に必須の分子であることを見出した。本申請ではBTKによるNLRP3のリン酸化修飾部位を同定し、その生理的意義を明らかにすることが当初の目的であった。しかし技術的困難と競合グループより同様の成果が報告されたため、NLRP3の結合因子の同定を目指した。その結果、アクチン調整因子gelsolinがNLRP3インフラマソームとapoptosisをミトコンドリア上で共制御することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によりgelsolinは細胞骨格アクチンを調整するのみならず、炎症性マクロファージのプログラム細胞死（pyroptosisとapoptosis）を抑制し生存を維持するユニークな因子であることが明らかになりつつある。これはいまだ不明である炎症環境下におけるマクロファージの生存維持が炎症反応の経過と組織修復に与える意義の解明につながる。感染症のみならずがんや生活習慣病にも炎症反応は必ず伴いその病態を修飾することから、本成果は多くの疾患の病態解明につながると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] 延世大学校医科大学(韓国)
• [国際共同研究] 延世大学校医科大学(韓国)
• [国際共同研究] Yonsei University College of Medicine(韓国)
• [雑誌論文] Distribution of dendritic cells in the septate uterus: An immunological perspective. (2020)
  • 著者名/発表者名: Negishi Y1,2, Kato M2, Ono S2, Kuwabara Y2, Morita R1, Takahashi H1, Takeshita T2.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol. 巻: e13241 号: 6
  • DOI: 10.1111/aji.13241
  • 査読あり
• [雑誌論文] A combination of check-point blockade and α-galactosylceramide elicits long-lasting suppressive effects on murine hepatoma cell growth in vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishii K, Shimizu M, Kogo H, Negishi Y, Tamura H, Morita R, Takahashi H.
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 225 ページ: 151860-151860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-dimensional analysis identified rheumatoid arthritis-driving pathway in human T cell. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshita M, Suzuki K, Kondo Y, Morita R, Okuzono Y, Koga K, Kassai Y, Gamo K, Takiguchi M, Kurisu R, Mototani H, Ebisuno Y, Yoshimura A, Takeuchi T
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 78 号: 10 ページ: 1346-1356
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-214885
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significant association between joint ultrasonographic parameters and synovial inflammatory factors in rheumatoid arthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Suzuki K, Inoue Y, Sakata K, Takahashi C, Takeshita M, Kassai Y, Miyazaki T, Morita R, Niki Y, Kaneko Y, Yasuoka H, Yamaoka K, Yoshimura A, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 21 号: 1 ページ: 14-14
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1802-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-omics monitoring of drug response in rheumatoid arthritis in pursuit of molecular remission. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tasaki S, Suzuki K, Kassai Y, Takeshita M, Murota A, Kondo Y, Ando T, Nakayama Y, Okuzono Y, Takiguchi M, Kurisu R, Miyazaki T, Yoshimoto K, Yasuoka H, Yamaoka K, Morita R, Yoshimura A, Toyoshiba H, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 2755-2755
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05044-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation and application of human induced-stem cell memory T cells for adoptive immunotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Kondo Yuki Imura Shunsuke Chikuma Sana Hibino Setsuko Omata‐Mise Makoto Ando Takashi Akanuma Mana Iizuka Ryota Sakai Rimpei Morita Akihiko Yoshimura
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 7 ページ: 2130-2140
  • DOI: 10.1111/cas.13648
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Notch-mediated conversion of activated T cells into stem cell memory-like T cells for adoptive immunotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Kondo, Rimpei Morita, Yuumi Okuzono, Hiroko Nakatsukasa, Takashi Sekiya, Shunsuke Chikuma, Takashi Shichita, Mitsuhiro Kanamori, Masato Kubo, Keiko Koga, Takahiro Miyazaki, Yoshiaki Kassai, Akihiko Yohimura
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 15338-15338
  • DOI: 10.1038/ncomms15338
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multiomic disease signatures converge to cytotoxic CD8 T cells in primary Sjögren's syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tasaki S1,2, Suzuki K3, Nishikawa A3, Kassai Y4, Takiguchi M4, Kurisu R4, Okuzono Y4, Miyazaki T4,5, Takeshita M3, Yoshimoto K3, Yasuoka H3, Yamaoka K3, Ikeura K6, Tsunoda K6, Morita R7, Yoshimura A7, Toyoshiba H1, Takeuchi T3.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 76 号: 8 ページ: 1458-1466
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210788
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mafb prevents excess inflammation after ischemic stroke by accelerating clearance of danger signals through MSR1. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1)Shichita T, Ito M, Morita R, Komai K, Noguchi Y, Ooboshi H, Koshida R, Takahashi S, Kodama T, Yoshimura A.
  • 雑誌名: Nat Med. 巻: in press 号: 6 ページ: 723-732
  • DOI: 10.1038/nm.4312
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhanced IgG4 production by follicular helper 2 T cells and the involvement of follicular helper 1 T cells in the pathogenesis of IgG4-related disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Yasuoka H, Yamaoka K, Suzuki K, Kaneko Y, Kondo H, Kassai Y, Koga K, Miyazaki T, Morita R, Yoshimura A, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 18 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1064-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of definitive serum biomarkers associated with disease activity in primary Sjogren's syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa A, Suzuki K, Kassai Y, Gotou Y, Takiguchi M, Miyazaki T, Yoshimoto K, Yasuoka H, Yamaoka K, Morita R, Yoshimura A, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 18 号: 1 ページ: 106-106
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1006-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum proteomic analysis identifies interleukin 16 as a biomarker for clinical response during early treatment of rheumatoid arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murota A, Suzuki K, Kassai Y, Miyazaki T, Morita R, Kondo Y, Takeshita M, Niki Y, Yoshimura A, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Cytokine. 巻: 78 ページ: 87-93
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2015.12.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Resolution of elevated circulating regulatory T cells by corticosteroids in patients with IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Suzuki K, Kassai Y, Miyazaki T, Morita R, Yoshimura A, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Int J Rheum Dis. 巻: 19 号: 4 ページ: 430-432
  • DOI: 10.1111/1756-185x.12725
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Innate-like function of memory Th17 cells for enhancing endotoxin-induced acute lung inflammation through IL-22. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi R, Chikuma S, Shichita T, Morita R, Sekiya T, Ouyang W, Ueda T, Seki H, Morisaki H, Yoshimura A
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 28 号: 5 ページ: 233-243
  • DOI: 10.1093/intimm/dxv070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Clathrin heavy chain is an NLRP3 partner for NLRP3 inflammasome activation (2017)
  • 著者名/発表者名: 森田林平、吉村昭彦
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Notch シグナルによる活性化 T 細胞からステムセルメモリー T 細胞への転換と免疫療法への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰介、森田林平、吉村昭彦
  • 学会等名: 第21回日本がん免疫学会総会